Дорожная карта исследований, направленных на увеличение продолжительности жизни человека

Часть 1. Направления научного поиска

1

Цель "Дорожной карты"

Конечная цель данной дорожной карты — определить поиск путей остановки и обращения вспять биологического старения человека. Промежуточная цель — увеличение масштаба научных исследований старения.

Документ готов к имплементации в грантовые политики фондов, программы государственного и частного финансирования и может стать основой мега-коллабораций, наподобие проекта геном человека.

При решении фундаментальных проблем, обозначенных в дорожной карте, можно ожидать кумулятивное увеличение продолжительность жизни и здорового периода жизни человека. Наша карта показывает направления для финансирования и раскладывает комплексную задачу победы над старением на ряд ясных локальных целей.

Поскольку биологическое старение — это комплексный феномен, в данном документе рассматривается максимально широкий спектр фундаментальных исследований и прикладных разработок в области старения и омоложения организма, направленных на изучение:

  • молекулярных механизмов старения и омоложения;
  • старения отдельных тканей, органов и систем организма, и поиск механизмов их омоложения;
  • популяционных исследований старения и омоложения;
  • системных механизмов старения и омоложения;
  • борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями, являющимися основными причинами смерти человека;
  • приборно-технологических методов омоложения и сохранения жизни;
  • формирования клинической практики борьбы со старением.

2

Молекулярные механизмы старения и омоложения

Под молекулярными механизмами старения понимается ряд биологических процессов, которые приводят к возраст-зависимому накоплению дисфункций клеток, тканей и органов, и блокирование которых приводит к замедлению старения и омоложению клеток. В частности, к молекулярным механизмам старения относится:

  • Дестабилизация генома клеток;
  • Сокращение хромосомных теломер (концевых участков хромосом);
  • Возникновение ассоциированных со старением эпигенетических модификаций хроматина;
  • Нарушения протеостаза;
  • Дисфункция митохондрий;
  • Увеличение количества сенесцентных (дряхлых) клеток;
  • Потеря чувствительности клеток к питательным веществам;
  • Истощение количества стволовых клеток;
  • Старение межклеточного матрикса, возникновение белковых сшивок, нарушение межклеточного сигналинга.

В “Дорожной карте” предлагаются исследования, направленные на изучение механизмов старения и разработку лекарств, блокирующих молекулярные механизмы старения и способствующих омоложению организма.

2.1.1

Дестабилизация генома клеток

К фундаментальным и клиническим исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • изучение механизмов возраст-зависимого изменения работы систем репарации, возникновения дефектов ядерной архитектуры (ламинопатии), усиления транспозонного мутагенеза, влияния соматического мутагенеза на работу клеток;
  • изучение высокопропускных методов оценки интенсивности соматического мутагенеза и выявления клеток с поврежденным геномом;
  • изучение влияния экологических факторов на дестабилизацию генома клеток;
  • выявление молекулярных механизмов повышенной стабильности генома у долгоживущих видов, в том числе голого землекопа, ночницы Брандта, синего кита и тому подобных животных;
  • изучение способов избирательной терапевтической активации отдельных путей репарации, например, индукции репарации путем гомологичной рекомбинации;
  • изучение методов удаления репарационных шрамов, выраженных в активации репарационных систем при отсутствии повреждения ДНК;
  • развитие генотерапевтических подходов к лечению болезней, вызванных дестабилизацией генома и нарушением работ систем репарации, в частности, прогерий, например, синдром Вернера, синдром Блума, пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия, синдром Коккейна синдром Секкеляж;
  • проведение клинических испытаний генотерапий онкологических заболеваний, а также терапий, осуществляющих превентивное удаление клеток с мутациями в онкогенах;
  • развитие подходов к терапии возраст-зависимой дестабилизации генома, в частности, к индуцибельному усилению активности систем репарации ДНК, а также разработка подходов, препятствующих накоплению повреждений ДНК in vivo и in vitro, в особенности, возникающих при делениях клеток;
  • разработка молекул радиопротекторов и антимутагенов.
Ожидаемый результат:

Понимание вклада мутагенеза и конкретных мутаций в процессы старения и создание инструментов нивелирования опасных мутаций. Нетоксичные лекарства, активирующие репарационные процессы и иллиминирующие клетки с опасными повреждениями генома.

2.1.2

Сокращение хромосомных теломер
(концевых участков хромосом)

К фундаментальным и клиническим исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • выявление реального вклада сокращения теломер в старение человека;
  • путей реактивации теломеразной активности у клеток различных тканей и органов;
  • сравнительное изучение концевых участков хромосом у особей различных видов и фенотипов;
  • выявление причин ускоренного сокращения теломер;
  • клинические исследования роли теломер в формировании патологий и заболеваний;
  • выявление болезней, вызванных сокращением теломер;
  • изучение клинических последствий генной терапии теломеразой у людей.
Возможные подходы к терапии сокращения теломер: фармакологические и генотерапевтические способы реактивации теломеразы in vivo, пересадка клеток с удлиненными или более защищенными теломерными участками.
Ожидаемый результат:

Терапия реактивации теломеразы в делящихся клетках до уровня длины теломер, не влияющей на процессы старения.

2.1.3

Возникновение ассоциированных со старением эпигенетических модификаций хроматина

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • изучение динамики возникновения эпигенетических модификаций ДНК и гистонов в разных типах клеток и тканей, в разных возрастах, в норме и патологии;
  • понимание взаимосвязи данных модификаций с функциональным состоянием клеток, тканей и органов;
    выявление патологических эпигенетических паттернов и путей, связанных с восстановлением эпигенетического состояния хроматина, связанного с молодостью и здоровьем;
  • роль сиртуинов и других гистон-модифицирующих ферментов в долголетии;
    влияние факторов, влияющих на изменение метилирования ДНК, архитектуры хроматина, синтеза некодирующей РНК и изменения паттернов транскрипции на долголетие;
  • изучение возрастной динамики транскриптомных изменений в разных тканях и органах;
    поиск путей стабилизации транскриптомного профиля;
  • изучение эпигенетических часов старения, в частности, на уровне разных органов, с учетом популяционных особенностей человека;
  • изучение факторов эпигенетического репрограмирования клеток;
  • клинические исследования роли эпигенетических модификаций хроматина в формировании патологий и возраст-зависимых заболеваний, изучение вклада эпигенетических факторов в онкогенез;
  • разработка эпигенетических терапий старения.
Ожидаемый результат:

Понимание вклада эпигенетики в общий фенотип старения, нацеленная терапия, исправляющая эпигенетические альтерации.

2.1.4

Нарушения протеостаза

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • изучение динамики изменения протеома клеток различных тканей при старении и в случае возникновения возрастных патологий;
  • понимание взаимосвязи протеомных изменений с функциональным состоянием клеток, тканей и органов;
  • изучение роли факторов протеотоксичности в старении, в том числе, изучение путей теплового шока, эндоплазматического стресса и окислительного стресса;
  • изучение путей регуляции и активации аутафагии, протеасомной деградации, шаперон-опосредованной защиты и рефолдинга белков;
  • изучение роли белковых агрегатов в старении, а также путей индуцированной деградации агрегированных белков;
  • исследование роли активации факторов стрессоустойчивости, в том числе транскрипционных факторов FOXO на протеостаз и продолжительность жизни;
  • поиск фармакологических индукторов аутафогии и протеасомной деградации поврежденных белков;
  • исследования состояния протеома у больных различными возраст-зависимыми заболеваниями.
Ожидаемый результат:

Терапия стабилизации протеома и обеспечения стрессоустойчивости.

2.1.5

Дисфункция митохондрий

К фундаментальным и прикладным исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • изучение возраст-зависимых нарушений, возникающих в митохондриях клеток разных типов и разных тканей;
  • исследование роли свободных радикалов и антиоксидантных систем в поддержании гомеостаза клеток, повреждении клеток и клеточном старении;
  • поиск взаимосвязи стресса, активных форм кислорода и пролиферации клеток;
  • исследование дисфункций митохондрий, не связанных со свободными радикалами, в частности, дестабилизация генома митохондрий, нарушения взаимосвязи митохондрий с другими органеллами клеток, митохондриально-индуцированное воспаление, пермеабилизация мембраны митохондрий при стрессе, нарушение биоэнергетики митохондрий, нарушения при делении митохондрий, нарушение кальциевого сигналинга и митохондриально-индуцированный апоптоз;
  • изучение баланса слияния и фрагментации митохондрий при различных физиологических состояниях, роли белков митофузинов;
    поиск путей омоложения митохондрий, приводящих к увеличению продолжительности жизни, в частности активация митофагии, митогормезис, разобщение процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях;
  • разработка генной терапии митохондрий, в частности, направленной на стимуляцию митохондриогенеза через активацию гена PGC-1;
    изучение подходов к омоложению митохондрий, выращиванию митохондрий ex vivo, доставке митохондрий в клетки и пересадке митохондрий;
  • исследования вклада митохондрий в формирование патологий и возраст-зависимых заболеваний.
Ожидаемый результат:

Терапия, восстанавливающая митохондриальную функцию и обновляющая митохондрии.

2.1.6

Увеличение количества сенесцентных (дряхлых) клеток

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • изучение механизмов формирования сенесцентных (дряхлых) клеток, например, арест клеточного цикла, повреждения генома, активация генов-супрессоров опухолевого роста INK4a и p53, регенерация тканей после ранений;
  • поиск новых маркеров сенесцентности и предшествующих сенецсентности состояний;
  • изучение вклада сенесцентных клеток и секретируемых ими факторов в старание и формирование патологий;
  • изучение взаимосвязи сенесцентности, онкогенеза и нарушений иммунной функции;
  • изучение тканевой и органной специфики сенесцентности, поиск путей уничтожения сенесцентных клеток сенолитическими терапиями, разработка терапевтических агентов, возвращающих стволовые и дифференцированные клетки из сенесцентного в нормальное состояние.


Клинические исследования роли сенолитических терапий в предотвращении патологий и увеличении продолжительности жизни, выявление болезней и патологий, вызванных сенесцентными клетками, изучение генотерапевтических методов очищения организма от сенесцентных клеток и омоложения сенесцентных клеток.

Ожидаемый результат:

Tерапия, позволяющая целенаправленно и тканеспецифично уничтожать или омолаживать сенесцентные клетки.

2.1.7

Потеря чувствительности клеток к питательным веществам

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности:
  • изучение роли катаболического и анаболического сигналинга в старении и долголетии;
  • возрастной динамики активности соматотропной оси, гормона роста, инсулиноподобного фактора роста, инсулина, а также внутриклеточных процессов реагирования на эти гормоны в разных тканях у людей различных возрастов и при различных физиологических состояниях;
  • изучение нарушений в молекулярных путях распознавания питательных веществ как фактора старения и индуктора возраст-зависимых заболеваний;
  • изучение механизмов увеличения продолжительности жизни и продолжительности здоровой жизни при ограничении питательных веществ у млекопитающих;
  • изучение вклада внутриклеточных факторов, участвующих в распознавании питательных веществ, например, mTOR, AMPK и НАД+, в качестве мишеней потенциальных терапий старения и возраст-зависимых заболеваний.

Клинические исследования терапий, подавляющих пути инсулиноподобного фактора роста и инсулиновый сигналинг, в частности:
  • изучение рапамицина и метформина для предотвращения возраст-зависимых патологий и продления жизни;
  • клинические испытания различных диет, в том числе средиземноморской диеты и диеты, имитирующей голодание, а также исследования влияния периодического голодания на изменения биомаркеров старения и частоту возникновения возраст-зависимых заболеваний;
  • изучение роли быстрых углеводов на вероятность развития патологий старения и на пути компенсации инсулиновых выбросов в ответ на употребление быстрых углеводов; исследование людей с врожденными нарушениями систем чувствительности к питательным веществам, а также больных диабетом второго типа;
  • изучение новых подходов к нормализации чувствительности к питательным веществам и контроля клеточного роста, в том числе методами генной терапии.
Ожидаемый результат:

Внедрение новых подходов к нормализации чувствительности к питательным веществам и контролю роста клеток, в том числе методов генной терапии.

2.1.8

Истощение количества стволовых клеток

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • изучение и фенотипическое описание стволовых клеток (СК) различных тканей и органов;
  • изучение механизмов самоподдержания пула СК, удержания их в состоянии покоя;
    изучение взаимодействия СК и ниши, изучение структуры ниш стволовых клеток различных тканей, а также особенностей возраст-зависомого изменения ниш СК различных тканей, создание искусственных ниш размножения стволовых клеток;
  • изучение факторов, влияющих на возраст-зависимое истощение количества СК, например, гибель СК, арест клеточного цикла СК, переход СК в состояние сенесценса, ухода СК в дифференцировку;
  • изучение феномена накопления СК с одновременной потерей у них способности к дифференцировке;
    изучение влияния известных молекулярных путей старения на функционирование СК, в частности мутагенеза, эпигенетических модификаций, воспаления и потери чувствительности к питательным веществам;
    изучение фактпутейоров омоложения СК, в частности, возвращения их из сенесцентного состояния в стволовое, генотерапевтическое блокирование специфических путей старения СК in vivo и ex vivo;
  • изучение путей размножения стволовых клеток ex vivo без потери стволовости и возможности дифференцировки в характерные для них клеточные популяции;
    изучение потенциала криосохранения и биобанкирования аутологичных СК;
  • изучение механизмов создания тканей и органов из индуцированных плюрипотентных СК.

Изучение терапевтических эффектов инъекций различных типов стволовых клеток, в том числе аутологичных мезенхимных стволовых клеток, гемопоэтических стволовых клеток, мышечных стволовых клеток. Развитие клинической практики использования СК для регенеративной медицины. Введение в клиническую практику использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, создание коллекций гомозиготных клеточных образцов по HLA антигенам.

Ожидаемый результат:

Внедрение новых подходов поддержания количественного и качественного состава стволовых клеток во всех тканях организма человека.

2.1.9

Старение межклеточного матрикса, возникновение белковых сшивок, нарушение межклеточного сигналинга

К фундаментальным исследованиям в данной области относятся, в частности:

  • изучение влияния возрастных изменений межклеточного вещества на функционирование клеток и тканей, а также на возникновение патологий и возраст-зависимых болезней;
  • изучение роли матрикса в межклеточном сигналинге;
  • изучение возраст-зависимых изменений везикулярного и экзосомного транспорта в различных тканях;
  • разработка новых терапевтических агентов, доставляемых в везикулах и экзосомах;
  • изучение путей терапевтического удаления гликированных и поврежденных белков матрикса, в том числе коллагенов, эластинов, аггреканов и кресталлина;
  • разработка малых терапевтических молекул — обладающих специфической активностью по расщеплению отдельных типов поперечных сшивок белков матрикса или удалению белков матрикса, содержащих сшивки;
  • изучение механизмов активации внутриорганизменного синтеза новых белков матрикса и удаления поврежденных белков;
  • выявление роли гиалоурановых кислот в долголетии организма и защите от опухолеобразования;
    изучение роли матрикса в формировании ниш стволовых клеток;
  • изучение молекулярных путей влияния острого и хронического воспаления на функционирование клеток и структуру матрикса различных тканей;
  • изучение молекулярных механизмов возникновения фиброза, поиск путей регенерации тканей без возникновения фиброзных образований, поиск терапевтических способов замещения фиброзных образований на функциональную ткань соответствующего органа;
  • изучение молекулярных путей возраст-зависимой потери эластичности сосудов, эпидермиса и других тканей;
  • поиск биомаркеров для оценки степени возраст-зависимой поврежденности межклеточного матрикса и выявление рисков развития возраст-зависимых патологий в зависимости от этих рисков.


Проведение клинических исследований диет с низким содержанием конечных продуктов гликирования на биомаркеры биологического возраста и показатели здоровья; изучение влияния существующих косметологических терапий на вероятность возникновения возрастных патологий, развитие новых подходов к омоложению кожи; клинические испытания фармакологических ингибиторов гиалуронидазы, матриксных металлопротеиназ, а также фармакологических молекул расщепляющих поперечные сшивки белков матрикса, например, алгебриума, для предотвращения возникновения возраст-зависимых патологий и оценки биомаркеров старения.

Ожидаемый результат:

Терапии, восстанавливающие функции межклеточного вещества и долгоживущих белков, входящих в его состав.

2.2

Приоритетные направления исследований молекулярных механизмов старения на модельных объектах

Для выбора модели исследования, определения важности потенциальных результатов и повышения значимости проектов, ниже составлен список рекомендаций.

2.2.1. В случае изучения механизмов старения на клеточных линиях рекомендуется включать в проект дополнительные эксперименты по проверке существования обнаруженных механизмов на модельных животных.

2.2.2. В случае использования модельных животных приоритет отдается исследованиям интервенций, способных увеличивать продолжительность жизни животных.

2.2.3. Исследования на моделях млекопитающих считаются более релевантными, по сравнению с исследованиями на животных других классов.

2.2.4. Приоритет отдается исследованиям, в рамках которых интервенции направлены на увеличение продолжительности жизни взрослых и старых животных.

2.2.5. В случае разработки генетически мутантных линий животных, являющихся моделями возраст-зависимых патологий и заболеваний, рекомендуется использовать индуцибильные промоторы, позволяющие осуществлять манифестацию мутации в выбранном возрасте и выбранном диапазоне тканей и органов.

2.2.6. При разработке клинических подходов к терапии отдельных возраст-зависимых патологий рекомендуется проводить исследования как на линиях мышей или крыс, являющихся генетическими моделями данной патологии, так и на старых животных, у которых данная патология проявляется с возрастом.

3

Старение отдельных тканей, органов и систем организма и поиск механизмов их омоложения

В организме человека известны специфические пути старения, характерные для отдельных тканей и органов, и приводящие к патологии как самих тканей, органов и соответствующих систем органов, так и организма в целом. Задача “Дорожной карты” — это поддержка исследований механизмов старения различных органов и тканей; а также поиск путей предотвращения возрастных болезней отдельных органов и препятствования возникновению специфических возраст-зависимых нарушений за счет блокирования механизмов старения, характерных для отдельного органа или ткани.

Целью всех исследуемых интервенций, в конечном счете, должна стать разработка терапий, способствующих регенерации и омоложению отдельных тканей и органов, снижению вероятности смерти организма от патологий отдельной ткани или органа. При этом задачей “Дорожной карты” является поиск инструментов противодействия старению и сохранению функционирования головного мозга и нервной системы в целом, а также остальных регуляторных систем: эндокринной и иммунной системы.

Также “Дорожная карта” определяет исследования, направленные на изучение механизмов старения и поиска путей сохранения функций и омоложения тканей и органов всех других органов и систем человека: дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой, опорно-двигательной, сенсорной и покровной системы. Отдельным направлением исследований является изучения влияние микробиома на старение организма.

3.1

Головной мозг и нервная система

К медико-биологическим направлениям исследований головного мозга относятся, в частности:

  • классификация и изучение механизмов возникновения возраст-зависимых нарушений, происходящих в различных типах клеток и межклеточного вещества головного мозга и приводящих к ухудшению выполнения когнитивных функций и развитию нейродегенеративных заболеваний;
  • изучение интервенций, приводящих к долгосрочному усилению когнитивных функций у взрослых людей и предотвращению ухудшения когнитивных функций при старении;
  • изучение роли молекулярных механизмов старения в формировании возрастных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз;
  • разработка новых методов нейропротекции при повреждении нервной системы иммунными клетками, в частности при гемморагическом и ишемическом инсульте;
  • изучение механизмов предотвращения рисков и лечения возраст-зависимых болезней головного мозга, в том числе инсультов и нейродегенеративных деменций за счет терапии молекулярных механизмов старения в тканях головного мозга;
  • изучение природы возникновения амилоидов и прионов в головном мозге и пути их удаления;
  • изучение новых средств направленной доставки лекарственных агентов, например, наночастиц, генотерапевтических конструкций и микровезикул, в головной мозг и отдельные зоны головного мозга, в том числе в случае необходимости преодоления гематоэнцефалического барьера;
  • изучение специфических особенностей функционирования нейронов, обусловленных длинной продолжительностью жизни этих клеток;
  • изучение механизмов ассоциированного со старением снижения нейрогенеза, разрушения цепей нервных контактов, накопления микрофибриллярных клубков;
  • изучение роли микроглии в функционировании и старении нейронов;
    исследование новых возможностей по сшиванию разорванных нейронов, в том числе периферической нервной системы;
  • изучение причин гибели нейронов, приводящих к ассоциированному со старением уменьшению массы отделов мозга, например гиппокампа и коры полушарий;
  • разработка инструментов по созданию и вживлению новых нейронов, а также по разветвлению системы дендритных отростков, компенсирующих поврежденные нейронные связи, в том числе длинных нейронов, иннервирующих отдаленные участки тела;
  • изучение регуляции пролиферации предшественников нейронов и выявление роли пролиферирующих клеток в старении;
  • изучение механизмов индукции процессов синаптической пластичности нейронов и поиска терапевтических индукторов процессов синапсогенеза;
  • изучение новых подходов к сохранению целостности белого вещества и дендритных взаимосвязей;
  • подтверждение роли известных молекулярных механизмов старения для нервной ткани и поиск новых механизмов старения, специфических для нервной системы.
Ожидаемый результат:

Внедрение новых подходов, препятствующих возрастной деградации нейро-архитектурных, биохимических и эпигенетических свойств нейронов головного мозга. Терапии против специфических возрастозависимых дегенеративных проявлений нервной системы.

К исследованиям головного мозга, связанным с криобиологией, относятся, в том числе: изучение методов заморозки головного мозга для последующего хранения в сверхнизких температурах и приводящих к минимизации разрушения клеток мозга, а также максимизирующих вероятность сохранение структуры коннектома и жизнеспособности клеток при разморозке.

К исследованиям головного мозга, связанным с психологическим функционированием и теорией информации, относятся, в частности:

  • исследования по выявлению внутринейронных факторов, факторов действующих на уровне клеток головного мозга и их межклеточных контактов, факторов действующих на уровне зон мозга, коннектома и архитектуры нейронных сетей, формирующих личность и идентичность человека, в частности, его способность к самоощущению, переживанию чувств, воображению, использованию речи и символических конструкций, творческих способностей, а также способностей решать сложные задачи;
  • исследования по расшифровке информации, получаемой методами фиксации активности нейронов, например, функциональной магнитно-резонансной томографии и энцефалографии;
  • исследования формирования путей прямой и широкополосной передачи данных от нервной системы к компьютеру, и от компьютера к головному мозгу;
  • исследования по созданию нейроинтерфесов и носимых гаджетов нового поколения, позволяющих считывать активность отдельных областей коры мозга, вплоть до отдельных нейронов.


Исследования по моделированию активности мозга человека в зависимости от заданных параметров трехмерной структуры нейронов, на основе данных, полученных в результате сканирования мозга. Создание мыслительных систем, основанных на нейробиологическом объединении потенциала мышления нервных систем отдельных людей.

Ожидаемый результат:

Создание фундамента для оцифровки сознания и принципов восстановления криосохраненного головного мозга.

3.2

Эндокринная система

К медико-биологическим направлениям исследований эндокринной системы, которую также можно рассматривать, как единую нейроэндокринную систему, относят в частности:

  • рассмотрение возрастной динамики функционирования и механизмов развития возраст-зависимых нарушений различных эндокринных желез, в том числе, тимуса, надпочечников, щитовидной и паращитовидной желез, островков лангерганса, нейрожелез эпифиза и гипоталамо-гипофизарной системы;
  • изучение функций гормонов в поддержании гомеостаза и изучение причин изменения концентрации секретируемых гормонов при старении, в частности, мелатонина, гормона роста, половых гормонов;
  • изучение терапевтических путей восстановления чувствительности клеток к гормонам, в частности терапия инсулинорезистентности;
  • изучение взаимосвязи состояния нейроэндокринной системы и гормонального гомеостаза в возрастных изменениях психологического состояния, в частности изучение механизмов возникновения старческой депрессии, ассоциированного со старением снижения познавательной способности, падения физической активности и работоспособности;
  • изучение влияния заместительных гормональных терапий на продолжительность жизни и состояние здоровья организма;
  • изучение терапевтических подходов восстановления функций отдельных эндокринных желез, в частности, блокирование хронического воспаления гипоталамо-гипофиза, блокирование индуцированной старением кальцификации шишковидной железы.


К исследованиям в данной области также относятся изучение роли системных регуляторных факторов в процессах старения, в частности, стресс-ответа и механизмов поддержания циркадных ритмов. Изучение влияния стресса на возникновение возрастных патологий, оценка уровня стрессированности организма, особенностей функционирования клеток различных тканей и органов при гиперактивности оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, изучение механизмов взаимосвязи стресса и канцерогенеза. Выявление роли дисбаланса циркадных ритмов на старение и формирование возраст-зависимых патологий. Изучение системных регуляторных механизмов старения с использованием модели разновозрастного парабиоза, и выявление факторов, стимулирующих старение или приводящих к омоложению. Изучение регенеративных механизмов, происходящих во время сна. Разработка терапий старения на основе выявленных системных регуляторных факторов.

Ожидаемый результат:

Терапии омоложения эндокринных желез и направленные стимуляторы синтеза рецепторов гормонов. Внедрение новых подходов системного воздействия факторами омоложения.

3.3

Иммунная система

К медико-биологическим направлениям исследований иммунной системы относят, в частности:

  • изучение причин снижения сопротивляемости организма вирусным и бактериальным инфекциям с возрастом, изучение вклада старения в развитие аутоиммунных заболеваний и поиск терапий, восстанавливающих функции иммунной системы;
  • исследования старения центральных органов иммунитета – костного мозга и тимуса, а также старения селезенки, лимфатических узлов и отдельных типов иммунных клеток, делокализованных по всему организму;
  • изучение механизмов старения гемопоэтических стволовых клеток, их возрастной элиминации и дисфункции, в частности, снижения доли продукции лимфоидных клеток, уменьшения числа B-клеток и наивных Т-клеток;
  • изучение влияния старения на способность миграции гемопоэтических стволовых клеток и реинициации ими гемопоэза, изучение причин моноклонального гемопоэза у пожилых людей;
  • поиск терапий омоложения гемопоэтических стволовых клеток, изучение механизмов культивирования гемопоэтических стволовых клеток in vitro без потери стволовых свойств и введения аутологичных стволовых клеток без использования химиотерапевтического прекондиционирования;
  • изучение причин инволюции тимуса и поиск терапий, направленных на реинициацию тимопоэза и увеличение доли коркового и мозгового вещества тимуса;
  • разработка терапий повышения эффективности клеточного и гуморального иммунитета у пожилых людей;
  • изучение влияния старения на способность иммунной системы препятствовать росту опухолевых клеток и поиск терапий, восстанавливающих противоопухолевую защиту;
  • изучение возраст-зависимой регуляции воспалительных процессов, и поиск терапий, препятствующих хроническому воспалению различных органов и тканей;
  • изучение цитокинов воспаления, а также провоспалительных белков, например, С-реактивного белка и факторов некроза опухоли, как биомаркеров состояния здоровья человека и элементов клеточных механизмов, регулирующих стабильность уровней продукции цитокинов.
Ожидаемый результат:

Инструменты восстановления антипатогенного и регуляторного потенциала иммунной системы. Терапии, блокирующие хроническое воспаление и вызванные им патологии.

3.4

Другие системы органов

К медико-биологическим направлениям исследований других систем органов относят широкий диапазон исследований, направленных на изучение специфических особенностей старения дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочеполовой, опорно-двигательной, сенсорной и покровной систем. Направления исследований должны способствовать созданию терапий специфических патологий отдельных органов и тканей различных систем, вызванных старением, в частности:

  • для дыхательной системы: связанные со старением атрофия легких, идиопатический легочный фиброз, дистрофия верхних дыхательных путей и уменьшение альвеолярной поверхности;
  • для сердечно-сосудистой системы: связанные со старением ремоделирование сердца и кровеносных сосудов, в частности, атрофия сердечных мышц, кальцификация и профиброзные изменения, потеря эластичности, развитие атеросклеротических процессов, протромботические изменения крови, повышение артериального давления;
  • для пищеварительной системы: связанные со старением пищевые и метаболические заболевания, дистрофия желудочно-кишечного тракта, жировые изменения печени, хроническое пассивное застойное поражение печени;
  • для мочеполовой системы: связанные со старением гипертоническое заболевание почек, почечная дистрофия и атрофия, прогрессирующая гиперактивность мочевого пузыря, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, гиперплазия предстательной железы и гипофункция яичек у мужчин, менопауза и связанные с ней метаболические нарушения у женщин;
  • для опорно-двигательной системы: связанные со старением хрупкость, снижение костной массы, остеопороз, ревматоидный артрит, остеомаляция, митохондриальные миопатии, мышечная слабость;
  • для сенсорной системы: связанные со старением дистрофии глаза, дегенерация желтого пятна и заднего полюса, уменьшение размера зрачка, заднее отделение стекловидного тела, снижение качества и количества продукции мейбума, дистрофии уха и сосцевидного отростка, нарушения вестибулярной системы, снижение остроты обоняния;
  • для покровной системы: связанные со старением дистрофия и атрофия кожи, потеря эластичности кожи, выпадение волос по мужскому типу, поседение.
Ожидаемый результат:

Превентивные терапии, направленные на специфические пути старения отдельных систем органов.

3.5

Микробиом человека

К медико-биологическим направлениям исследований микробиома относят, в частности:

  • изучение видового разнообразия симбиотических бактерий человека и возрастные особенности их изменения,
    исследования механизмов взаимодействия микробиотических бактерий и клеток организма;
  • изучение сигнальных молекул, вырабатываемых микробиомом кишечника и изучение их вклада в индукцию процессов хронического воспаления, ожирения, и возникновение возраст-зависимых патологий;
  • изучение особенностей микробиома долгожителей;
  • исследование влияния различных диет на изменение микробиомного состава кишечника;
  • разработка методов изменения состава кишечной микробиоты и заселения в кишечник новых штаммов симбио-бактерий;
  • исследование влияния пробиотических добавок на характеристики здоровья и проверка их потенциальных геропротекторных свойств;
  • создание модельных систем, в которых генетически измененные симбиотические организмы регулировали бы продолжительность жизни организма-хозяина, выделяя геропротекторные и регуляторные вещества, в частности, в ответ на изменение физиологического состояния организма-хозяина;
  • изучение вклада микробиома в развитие возраст-зависимых заболеваний, в том числе атеросклероза, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний, и исследование возможности изменения состава микробиоты в качестве терапевтического воздействия;
  • разработка подходов по использованию бактерий как средств доставки терапевтических молекул, в том числе для терапии генетическими конструкциями и интерферирующими РНК.
Ожидаемый результат:

Выявление факторов микробиома, влияющих на долголетие. Инструменты управления микробиом.

4

Популяционные исследования старения и омоложения

Фонд поддерживает исследования старения на уровне популяций, в том числе:

  • анализ динамики смертности от возраст-зависимых причин в различных странах и популяциях;
  • исследования, выявляющие популяционные факторы долголетия, в том числе экологические и генетические факторы;
  • исследования взаимосвязи развития различных возраст-зависимых заболеваний с особенностями образа жизни, в том числе рациона питания, активности, рода трудовой деятельности;
  • сравнительные исследования воздействия терапий различных возраст-зависимых заболеваний на представителей разных популяций;
  • исследования генетических особенностей долгожителей;
  • изучения факторов, увеличивающих продолжительность жизни у представителей разных популяций;
  • наблюдательные исследования влияния биологически-активных добавок и фармакологических медикаментов на частоту возникновения возраст-зависимых заболеваний и смертность, а также изменение биомаркеров.
Ожидаемый результат:

Выявление популяционных факторов долголетия. Выявление достоверно подавляющих процессы старения элементов образа жизни, условий окружающей среды и диеты.

5

Системные механизмы старения и омоложения

Под системными механизмами старения понимаются патологические процессы, параллельно воздействующие на многие отделы организма и приводящие к проявлению признаков старения, а также кумулятивное взаимодействие этих процессов, приводящее к экспоненциальной скорости накопления ошибок и смертности при старении. Изучение системных механизмов омоложения использует знания о системных механизмах старения и направлено на одновременное подавление многих отдельных механизмов старения.

Применение подобного подход требует существенного наращивания базы знаний о протекании биологических процессов в целом и разработки новых биоинформатических и автоматизированных подходов к анализу и моделированию биологических процессов. В рамках создания системных подходов к омоложению Фонд поддерживает разработки по направлениям, указанным ниже.

5.1

Базы данных

Создание биолого-фармацевтических баз данных и атласов. Систематизированные данные могут опираться на «омиксную» биологию и содержать коллекции геномов, транскриптомов, протеомов, метаболомов различных тканей и органов людей в зависимости от возраста, состояния здоровья, образа жизни, заболеваний в анамнезе и характеристик биомаркеров человека.

Проекты могут быть сосредоточены на систематизации данных о протекании внутриклеточных процессов, в частности, о белок-белковых взаимодействиях, о составе малых молекул в цитоплазме клеток, о липидном составе мембран митохондрий, о пост-транскрипционных модификациях и межклеточных процессах, в частности о характеристиках сигнальных молекул клеток различных тканей.

Проекты могут быть направлены на создание клеточных атласов, отражающих различия количества и функциональных состояний разных типов клеток, оцениваемые, в частности по поверхностным мембранным маркерам или характеристикам внутриклеточных компонентов, в норме и патологии. Проекты могут сосредотачиваться на создании баз данных и компьютерных программ для систематизации знаний об изменении содержания компонентов различных тканей, например, крови, при различных физиологических состояниях и заболеваниях, что в свою очередь должно приводить к созданию и совершенствованию панелей биомаркеров.

Важными направлениями исследований являются создание и систематизация биомаркеров крови и данных «омиксной» биологии, полученных в результате воздействия на людей различными фармацевтическими агентами; а также создание баз данных известных генов, малых молекул или белков различных тканей и клеток, участвующих в старении и долголетии.

Ожидаемый результат:

Разработка достаточного количества баз данных и накопления в них достаточной информации для прогностических выводов и инсайдов относительно биологии старения.

5.2

Анализ и моделирование медико-биологических процессов

  • Построение сетей взаимодействия на основе омиксных и больших биомедицинских данных. Анализ старения организмов как динамики сложной сети;
  • Разработка компьютерных алгоритмов для извлечения и анализа биологических данных из научных статей, клинических испытаний и баз данных;
  • Разработка программного обеспечения для предсказания структуры белков, аминокислотных последовательностей и структур лигандов, взаимодействующих с рецепторами;
  • Разработка инструментов биоинформатики для анализа и оптимизации омиксных данных (в частности, профилей транскрипции, протеомов или метаболомов) для облегчения использования этой информации в исследованиях, формулирования клинических рекомендаций и создания новых терапевтических подходов;
  • Моделирование симуляций для предсказания свойств терапевтических молекул (включая терапевтические молекулы на основе ДНК и РНК);
  • Построение моделей старения с использованием теории сетей и статистической физики для определения биомаркеров старения и мишеней, способных изменить характер процесса старения;
  • Моделирование симуляций для разработки таргетной терапии, включая доставку лекарственных препаратов на основе вирусов и экзосом в различные органы, ткани и взаимодействия с различными типами клеток и рецепторов;
  • Решение медицинских задач, в частности, разработка алгоритмов машинного обучения для анализа рентгенограмм и КТ, гистологических срезов и нейрофизиологических характеристик;
  • Методы визуализации медицинских параметров пациента и формулирования индивидуальных рекомендаций. В частности, разработка системы скрининга и анализа биомаркеров и индивидуальных данных, таких как история болезни, употребляемые препараты, генетические характеристики и образ жизни;
  • Определение вероятности различных возрастных заболеваний. Создание биологических часов старения в зависимости от динамики изменения биомаркеров и имеющихся данных о генетических и физиологических особенностях человека;
  • Метаанализы и систематические обзоры по клинико-биологическим исследованиям молекулярных механизмов старения и изучению особенностей старения отдельных тканей, органов и систем организма и поиску механизмов омоложения.
Ожидаемый результат:

Всесторонняя характеристика процессов старения, позволяющая определять ключевые мишени и подбирать наиболее эффективные терапии против них.

6

Борьба с возраст-зависимыми заболеваниями, являющимися основными причинами смерти человека

“Дорожная карта” поддерживает разработку и внедрение новых подходов, направленных на превентивную терапию и лечение возраст-зависимых заболеваний, в основу которых положены знания о молекулярных механизмах старения и особенностях старения отдельных тканей, органов и систем организма. Подобные терапевтические подходы в случае их изучения на доклинической стадии должны опираться на рекомендации, описанные в п.2.1.2–2.1.9, что позволит выявить эффективность терапии для заболевания, сформировавшегося на фоне процессов старения, и геропротекторный потенциал терапии по увеличению продолжительности жизни организма и блокированию путей старения.

В рамках программы увеличения продолжительности жизни человека предлагается проведение клинических испытаний геропротекторов и фармакологических агентов, блокирующих пути старения и активирующих пути омоложения организма, в качестве терапий отдельных возраст-зависимых заболеваний, а также в качестве превентивных терапий для людей с высокими рисками развития возраст-зависимых заболеваний.

Фонд поддерживает проведение исследований по выявлению ранних маркеров, характеризующих начало развития возраст-зависимых заболеваний, а также выявления ранних симптомов, при исчезновении которых можно говорить об успешности ранней терапии.

Предлагается поддерживать исследования фармакологических веществ, утвержденных в качестве лекарственных средств, с целью расширения спектра их применения как препаратов-геропротекторов, блокирующих пути старения человека.

Поскольку старение является сложным процессом, имеющим различные механизмы, “Дорожная карта” определяет как абсолютный приоритет разработку комплексных терапий, включающих в свой состав действующие вещества, способные блокировать различные пути старения.

Ожидаемый результат:

Превентивные терапии, осуществляемые на базе анализа биомаркеров старения и не допускающие формирование возраст-зависимых патологий за счет целенаправленного подавления механизмов старения.

7

Приборно-технологические методы омоложения и сохранения жизни

“Дорожная карта” предлагает поддержать технические исследования и разработку приборов и устройств, осуществляющих полное или частичное замещение биологических функций организма в случае их патологий, а также расширяющих и усиливающих способности как больных, так и здоровых людей. К таким исследованиям и разработкам относятся, в частности:

  • создание искусственных органов, например, сердца, почек, печени и др., миниатюризация и совершенствование существующих приборов, заменяющих органы, вплоть до размеров, позволяющих помещать прибор внутрь тела пациента без ощущений дискомфорта в связи с использованием прибора;
  • разработка носимых гаджетов, позволяющих отслеживать различные биомаркеры и характеристики тела человека, в частности содержание различных метаболитов и гормонов в крови, изменение активности глаза и мышц, другие физиологические параметры;
  • разработка носимых гаджетов, позволяющих осуществлять фармакологические и физиологические воздействия на организм человека, в том числе, в зависимости от его текущего состояния;
  • создание биореакторов нового поколения для культивирования стволовых клеток без потери стволовых свойств и направленной дифференцировки клеток, выращивание тканей и органов человека, в том числе требующих васкуляризации, в трансплантационных целях;
  • создание устройств для ускоренной регенерации ран, травм и ожогов, полученных человеком, использующих в своей работе достижения молекулярной и клеточной биологии;
  • создание устройств, поддерживающих жизнеспособность головного мозга человека в случае повреждений периферических систем человека, вплоть до повреждений не совместимых с жизнью;
  • разработки и создание устройств для неповреждающей криоконсервации и разморозки крупных биологических объектов, к которым относятся как отдельные органы, например, головной мозг, так и целых организмов.
Ожидаемый результат:

Приборы и гаджеты, способные дублировать функции органов человека.

8

Формирование клинической практики борьбы со старением

Предлагается поддержать разработку и развитие методологической базы, норм и протоколов, направленных на внедрение терапевтических подходов к борьбе со старением в качестве самостоятельной клинической практики. В связи с этим, “Дорожная карта”, в частности, поддерживает медицинские и юридические разработки:
  • нормативных положений, позволяющих проводить клинические испытания на людях разных возрастов с целью предотвращения развития фенотипа старения и связанных с ним возраст-зависимых заболеваний;
  • процедур по валидации биомаркеров старения, которые отражали бы изменение ожидаемой продолжительности жизни человека и вероятность развития у него возраст-зависимых заболеваний, и которые можно было бы использовать в качестве промежуточных точек результатов при проведении клинических испытаний терапий старения.

Поддерживается разработка программ, компьютерных и мобильных приложений:
  • позволяющих автоматизировать процессы, рутинно выполняемые медицинскими работниками при проведении клинических испытаний;
  • повышающих эффективность получения данных при проведении экспериментов и клинических испытаний;
  • помогающих пользователям выполнять медицинские рекомендации, повышающих мотивацию и комплаентность клиническим рекомендациям;
  • помогающих пользователям систематизировать данные, получаемые с гаджетов и носимых датчиков, становиться участником экспериментов и исследований.

Поддерживается разработка методических рекомендаций и стандартов оказания превентивной помощи для представителей медицинского сообщества на базе известных данных об эффектах геропротекторов, влиянии диет и образа жизни на протекание процессов старения.
Ожидаемый результат:

Создание условий для ускорения и удешевления клинических испытаний терапий старения. Подготовка терапий для внедрения в клиническую практику.

В данной дорожной карте систематизированы все основные направления в борьбе со старением (при этом мы понимаем, что её содержание и детализацию можно и нужно прорабатывать и уточнять). Но главная цель данного документа — реализовать хотя бы существующий контент как общий план работы научного сообщества и инициировать мегапроекты в нашей области.