Alexey Rzheshevsky

Alexey Rzheshevsky

Содержание

NF-κB и старение: многообразная сложность

Все, кто интересуется борьбой со старением, наверняка слышали про возрастное воспаление (inflammaging). А также про ключевую молекулу этих процессов, транскрипционный фактор NF-κB. За прошедшие пару десятилетий активного изучения NF-κB проведено целый ряд экспериментов на животных и на клеточных культурах, а также изучены генетические дефекты, влияющие на функционирование NF-κB у людей. Здесь мы постарались собрать все самое главное, что касается этого фактора и старения. NF-κB — эволюционно древняя, структурно сложная и многофункциональная молекула, которая вызывает у нас неподдельное восхищение, настолько она прекрасна, вездесуща и функционально многоообразна. Давайте вспомним, что из себя представляет этот самый NF-κB.

Генетика

Что такое NF-κB?

Общая информация о белке NF-κB, кодирующих его генах и биологическом разнообразии

Полное название фактора, данное ему при открытии, звучит следующим образом: Nuclear Factor Binding Near the κ-light-chain gene in B cells. Как остроумно признался в одной из работ Нобелевский лауреат Дэвид Балтимор, открывший NF-κB, «если бы мы знали тогда, что NF-κB будет играть такую важную роль в воспалении и других нормальных и патологических процессах, то дали бы ему какое-то более простое название»1.

NF-kB регулирует экспрессию множества генов, связанных с различными биологическими процессами, включая иммунный ответ, пролиферацию клеток и апоптоз. Сам он экспрессируется практически повсеместно. В клетках NF-κB присутствует в виде гомодимеров или гетеродимеров.

У позвоночных димеры NF-κB образуются из пяти белков. Они, в свою очередь, делятся на две группы  (рис.1):

  • одно подсемейство называется “белки NF-кB”. И состоит из белков NF-κB1/p50 и NF-κB2/p52. Характерная особенность белков этой группы – С-концевые IкB-подобные ингибирующие домены. Они должны быть удалены, чтобы белки стали активными.
  • второе подсемейство, белки Rel, состоит из белков с С-концевыми доменами трансактивации (TAD) и включает c-Rel, RelA (p65) и RelB2.


Все белки NF-κB имеют сходную N-концевую область ДНК-связывания и димеризации, домен гомологии Rel (RHD). Он содержит последовательность ядерной локализации (NLS), что позволяет белкам с RHD проникать в ядро и связываться со специфическими участками ДНК, активируя или подавляя транскрипцию генов-мишеней. Пять белков (субъединиц) объединяются друг с другом, образуя разные димерные молекулы NF-κB. Классические провоспалительные NF-κB представляют собой гетеродимеры RelA/p50 (именно его впервые открыл как NF-κB Д. Балтимор в 1986 году) и c-Rel/p50. Не все субъединицы могут образовывать устойчивые димеры NF-kB. И из 25 возможных вариантов сегодня известно 15 разных комплексов NF-kB. Но и это ещё не все. Кроме димеризации, молекулы претерпевают такие модификации, как фосфорилирование остатков серина, треонина и тирозина, и полиубиквитинирование3.

Рис.1. Схематическая диаграмма членов семейства NF-κB. Члены семейства NF-κB имеют общий n-концевой гомологичный домен Rel (RHD). Который отвечает за связывание с ДНК. Члены семейства p65, c-rel и RelB содержат домен трансактивации (TAD), который обеспечивает позитивную регуляцию экспрессии генов. Члены семейства супрессоров транскрипции p52 и p50 содержат богатые глицином области (GRR), которые необходимы для их протеолитического расщепления. А также анкириновые повторы, подобные тем, которые обнаружены в белках-ингибиторах NF-κB, IκB. Благодаря которым p52 и p50 могут действовать как как цитоплазматические ингибиторы NF-κB.

В неактивном состоянии NF-kB тихо покоятся в цитоплазме клеток, связанные со своим ингибитором, IkB. И только небольшой пул NF-κB присутствует в ядре в гомеостатических условиях для поддержания транскрипции определенного числа генов. При внеклеточной стимуляции или стрессе IκB деградирует, освобождая NF-κB. Он перемещается в ядро и связываются там со специфическими ДНК-связывающими мотивами. Таким образом модулируется экспрессия сотен генов-мишеней. Как пишет Клаудио Франчески и его коллеги в работе «Построение интерактомной карты путей NF-κB», у позвоночных сегодня известно более 150 разных индукторов NF-κB и более 400 его генов мишеней4.

В юбилейной статье, опубликованной спустя 30 лет после открытия NF-κB, Балтимор все ещё недоуменно отмечал, что просто удивительно, как это ему, NF-κB, все удается делать скоординировано, при таком большом количестве мишеней и индукторов.

Замечательная способность NF-κB изменять клеточную биологию обусловлена сотнями генов-мишеней, которые он активирует или подавляет. Даже с 15 потенциальными формами это сложная задача, потому что каждый компонент необходим в определенной концентрации и в определенное время после воздействия. Центральный вопрос остается открытым: как довольно простая система регуляции может реагировать на огромную группу индукторов и точно переводить их сигнал в соответствующие паттерны генной экспрессии в различных тканях?1

Дэвид Балтимор

Балтимор добавляет ложку дегтя к нашему оптимизму по поводу данных, полученных на животных моделях.

Поразительно, как часто эффекты (NF-κB) у людей отличаются от эффектов у мышей при сравнении сходных или даже идентичных мутаций. Это свидетельство того, как эволюция по-разному использовала эти белки у двух видов. Во многих случаях мы точно не знаем, каковы эти различия: они могут быть количественными или качественными. Поскольку NF-κB участвует в контроле над инфекциями, а патогены, влияющие на жизнь людей и мышей, очень сильно различны, эволюция, по-видимому, адаптировалась к точным требованиям двух видов. Если можно было бы работать с большим количеством видов, то, вероятно, возникло бы возрастающее богатство специфичности

Дэвид Балтимор

Также Балтимор указывает на необходимую осторожность в применении ингибиторов NF-κB на практике, поскольку он необходим для работы иммунных клеток, распознающих и убивающих мутировавших собратьев. Все это значительно усложняет исследования NF-κB.

Биохимические пути активации NF-κB

Сегодня биохимики выделяют три пути активации NF-κB. Первый — классический. Сигналы, связанные с повреждением или инфекцией (от провоспалительных цитокинов, бактериальных липополисахаридов и др.) приводят к активации комплекса киназы IκB (IKK), состоящего из IKKα (IKK1), IKKβ (IKK2) и основного модификатора NF-κB (NEMO, или IKKγ). Это способствует протеосомной деградации ингибитора NF-κB, IκBα. NF-κB высвобождается и перемещается в ядро. Там он активирует многочисленные провоспалительные цитокины (TNFα, IL-1, IL-6, IL-12), хемокины (CXCL1, CXCL2, RANTES) и молекулы адгезии, участвующие в воспалительных процессах.

Второй путь активации — неклассический. Здесь активаторами могут выступать члены суперсемейства рецепторов TNF, такие как LTβR, BAFFR, CD40L и RANK.

Третий путь активации NF-κB — атипичный. В нём в процессах активации NF-κB задействованы разные стрессовые факторы. Например, ультрафиолет и ионизирующее излучение, гипоксия и увеличение продукции АФК5 (рис.2).

Рис.2. Канонический и неканонический пути активации NF-κB. В каноническом пути, зависимом от основного модулятора ядерного фактора-κB (NEMO), киназы IKK активируются рецептором фактора некроза опухоли (TNFR), цитокинами и Toll-подобными рецепторами (TLR). Активация комплекса IKK индуцирует опосредованный протеасомами протеолиз белков-ингибиторов, IκB. Что позволяет комплексу NF-κB накапливаться в ядре. Димеры NF-κB связываются с ДНК и регулируют транскрипцию генов-мишеней.
В неканоническом NEMO-независимом пути NF-κB-индуцирующая киназа (NIK) фосфорилирует IKKα и приводит к фосфорилированию p100. Этот процесс вызывает последующее убиквитинирование и частичную деградацию p100 протеасомой с образованием комплекса NF-κB (p52/RelB).

Существует и противовоспалительный вариант этого фактора. В его состав входит субъединица NFKB1 (p105/p50), образующая гомодимеры с противовоспалительной активностью. В ряде экспериментов с мышами было показано, что нокаут Nfkb1 вызывает усиление воспаления, повреждения ДНК и преждевременное старение6 7 8 9.

Как эволюционная история генов NF-κB объясняет их биологическое разнообразие

Эволюционно NF-κB очень древний и консервативный. Гены, кодирующие белки NF-κB, обнаружены у позвоночных, насекомых, книдарий (таких, как гидры), у губок и одноклеточных. Считается, что самые древние NF-κB-подобные белки появились около миллиарда лет назад, на границе перехода от одноклеточности к многоклеточности. Затем, через 500 млн лет произошла дупликация гена, кодировавшего белки NF-κB. В результате этого одна из копий положила начало новому подсемейству, белкам Rel. Примечательно, что белки NF-κB не обнаружены у нематод Caenorhabditis elegans, известных модельных организмов. В то же время, они есть у ретровирусов, таких, как Rev-T, который содержит белок v-Rel из того же семейства белков Rel2 10.

Биологическая роль NF-κB у протистов (одноклеточных и простейших многоклеточных организмах) пока до конца неизвестна. Можно предположить, что она сильно отличаются от той, которую выполняет NF-κB у многоклеточных животных, ведь у протистов нет врожденного и адаптивного иммунитета со специализированными иммунными клетками. У простейших симбиотических организмов NF-kB может модулировать иммунитет протистов или их хозяина для облегчения симбиоза11 12.

Как пишет в своей работе один из пионеров изучения NF-κB, американский генетик Томас Гилмор, спустя годы исследований остаются неясными некоторые вопросы, касающиеся эволюции этого фактора.

Какой был самый простой организм с NF-кB-подобным фактором транскрипции? Каким был первоначальный биологический процесс, контролируемый NF-кB? Был ли он примитивным иммуноподобным ответом, который, по-видимому, и есть основная функция NF-кB в организмах, от членистоногих до млекопитающих? Какие белки были включены в исходный путь NF-кB? Может ли активность NF-кB использоваться в качестве «симптома» болезни или стресса у беспозвоночных так же, как активация NF-кB связана с бесчисленным множеством воспалительных заболеваний человека? Можно предположить, что результаты будущих исследований откроют дополнительные важные биологические процессы, контролируемые этим фактором транскрипции, который играет такую всепроникающую роль в физиологии и болезнях человека.

Том Гилмор

С этим трудно не согласиться. Роль действительно всепроникающая13.

Какую роль выполняет NF-κB в организме?

Основная биологическая функция NF-κB заключается в изменении клеточных программ в различных стрессовых ситуациях. Это необходимо, чтобы разные типы клеток могли реагировать на стресс нужным образом и организм мог справиться с угрозой, активировать защитные механизмы и устранить опасные факторы.

Гены-мишени, которые активируются с помощью NF-κB, включают в себя разнообразные цитокины и хемокины. Большинство из них сами активируют NF-κB, образуя таким образом петлю положительной обратной связи. Ещё один набор генов, активируемых NF-κB, кодирует молекулы адгезии. Они играют решающую роль в процессе перемещения лейкоцитов через эндотелий и в образовании межклеточных взаимодействий, важных для иммунной защиты и работы тромбоцитов14 (рис.3).

Рис.3. NF-κB как центральный регулятор транскрипционных ответов на широкий спектр физиологических и экологических стимулов. Сигналы, варьирующиеся от провоспалительных цитокинов до стрессов, включая активные формы кислорода (ROS), ультрафиолетовый свет (UV) и двухцепочечные разрывы ДНК (DSB), до вовлечения антигенных рецепторов, приводят к активации NF-κB. Несколько унаследованных и соматически приобретенных мутаций также могут приводить к активации NF-κB. После активации различными стимулами NF-κB индуцирует экспрессию широкого спектра генов. Эти программы транскрипции имеют далеко идущие биологические последствия и включают факторы выживания, факторы роста, цитокины, хемокины, многочисленные основные медиаторы адаптивного и врожденного иммунитета, а также микро-РНК.

На клеточном уровне активация NF-κB приводит к активизации антиапоптотических генов. Это поддерживает выживаемость клеток в условиях стресса. Кроме того, NF-κB активирует белки циклин D и онкоген c-Myc, которые активируют многие белки клеточного цикла15.

В дополнении к этому, NF-κB активирует другие транскрипционные факторы. Например, члены семейства IRF, регулирующие интерферон и необходимые для иммунной защиты. А также HIF-1α, GATA-3 и LEF1, с комплексным влиянием на клеточную транскрипционную сеть и формированием многочисленных петлей обратной связи. Сложность всех цепей обратной связи усиливается за счет NF-κB-зависимой активизации нескольких микроРНК, которые подавляют трансляцию многих мРНК, не давая белку синтезироваться16  (рис.4).

Рис.4. Гены-мишени NF-κB, участвующие в развитии и прогрессировании воспаления. NF-κB может активировать транскрипцию различных генов и тем самым регулировать воспаление. NF-κB воздействует на воспаление не только напрямую, увеличивая продукцию воспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии, но также регулируя пролиферацию клеток, апоптоз, морфогенез и дифференцировку.

Важную роль в активации NF-κB играют противодействующие этому механизмы отрицательной обратной связи, которые также индуцируются NF-κB. Это логично — после устранения угрозы все иммунные и связанные с ними процессы должны быть остановлены. Нарушение этого правила часто лежит в основе хронических заболеваний, связанных с воспалением.

Почему изучение NF-κB важно для борьбы со старением?

Давайте посмотрим, как же NF-κB может участвовать в процессе старения.

В 2003 году известный британский биохимик Ник Лейн поставил NF-κB во главу своей теории старения — теории двойного действия (или теории двойного агента, double-agent theory). В ней он объединил три самые популярные теории старения:

  • теорию одноразовой сомы;
  • теория антагонистической плейотропии;
  • свободно-радикальную теорию.


Ключевой процесс, лежащий в основе теории двойного действия – обратимое повышение окислительного стресса и связанное с этим изменение окислительно-восстановительного потенциала. Оно необходимо, чтобы вызвать стресс и воспалительную реакцию в ответ на многочисленные повреждающие факторы. Участвующие в стресс-ответе многочисленные факторы транскрипции (включая NF-kB, SoxRS, OxyR, AP-1, Nrf2 и P53) чувствительны к изменению окислительно-восстановительного потенциала. Это значит, что их активность регулируется в том числе такими группами, как тиолы, которые могут быть окислены или нитрозилированы свободными радикалами азота и кислорода (рис.5).

Рис. 5 Активация NF-κB при старении посредством АФК. Старение связано с повышением продукции активных форм кислорода (ROS). ROS могут вызывать повреждение ДНК. Процесс ответа на повреждение ДНК (DDR) индуцирует активацию NF-κB через ATM-киназу. Также ROS могут АФК непосредственно воздействоватьт на нижележащие мишени, активируя комплекс IKK. Кроме воздействия на IKK, ROS может альтернативно активировать комплекс NF-κB через сигнальный путь Syk–CKII, путем фосфорилирования IκBα. Фосфорилирование р65 по сериновым остаткам, S276, с помощью АФК также приводит к усилению активности NF-κB.

Лейн сравнивает свободные радикалы с дымом при пожаре. Он активирует «детектор дыма» (в нашем случае — фактор транскрипции) в случае инфекционного или другого физиологического стресса. Детектор дыма в свою очередь “вызывает” пожарную службу (стресс- и воспалительный ответ), чтобы потушить пламя (устранить инфекцию и повреждения в организме).

По ходу старения окислительный стресс, как известно, постепенно возрастает. Выходит, что есть дым, но нет огня — свободные радикалы есть, а инфекции нет. Тем не менее, “пожарная служба” активируется, чтобы уничтожить фантомную цель. Те же факторы транскрипции, которые активизируют ответ организма на стресс и инфекции, вызывают сдвиг в экспрессии генов в процессе старения. Так как окислительный стресс при старении носит затяжной, хронический и самоподдерживающийся характер, воспаление, стимулированное активными формами кислорода и азота, тоже становится хроническим, ещё больше усиливая окислительный стресс. В этой ситуации отлично видно одно из проявлений антагонистической плейотропии — когда отрицательные эффекты окислительного стресса проявляются в пожилом возрасте. Они не исчезают в ходе естественного отбора, потому что дают преимущества в репродуктивном периоде17.

Описание, сделанной Н.Лейном 20 лет назад, очень хорошо важно для понимания роли воспаления и NF-kB в старении за одним лишь исключением. В 2003 году наши знания по патофизиологической функции NF-kB ещё были очень ограниченными. Сегодня же мы можем сказать, что, кроме митохондриальной дисфункции и окислительного стресса, все другие, основные механизмы и признаки старения, также тесно связаны с NF-kB. Они либо прогрессируют с его помощью, либо повышают его активность. Или же происходит и то, и другое, за счет чего формируется петля положительной обратной связи. Перечислим эти основные механизмы (рис.6):

  • геномная нестабильность;
  • дисфункция митохондрий;
  • клеточное старение;
  • нарушение восприятия питательных веществ;
  • укорочение теломер;
  • истощение пула стволовых клеток;
  • эпигенетические изменения;
  • активация транспозонов;
  • накопление конечных продуктов;
  • гликирования (КПГ) и старение;
  • внеклеточного матрикса;
  • активация системы ренин-ангиотензин;
  • дисфункция аутофагии;
  • дисрегуляция циркадных ритмов.

Рис.6 . Схематическая иллюстрация, изображающая NF-κB как центральный фактор процессов старения и долголетия. Пути выживания, способствующие росту, которые, как известно, способствуют фенотипам старения, в частности, инсулин / IGF-1 и mTOR, стимулируют NF-κB, как описано. Инсулин/ IGF-1 действует посредством двух механизмов, передачи сигналов AKT и mTOR, для активации NF-κB. Вместе с этим, посредством AKT передача сигналов инсулина/ IGF-1 также взаимодействует с известными процессами долголетия, ингибируя сигнальный путь FOXO. При этом SIRT и ограничение калорий (CR), а также FOXO ингибируют передачу сигналов NF-κB. Кроме того, ответ организма на стресс и повреждения способствуют возрастным изменениям, включая генотоксический стресс, АФК и воспаление. Все эти факторы также активируют NF-κB. В свою очередь, NF-κB затем способствует изменениям, связанными со старением, способствуя клеточному старению, SASP и воспалительным реакциям.

Все они так или иначе связаны с повышением активности NF-κB. Рассмотрим далее основные из этих взаимосвязей.

Первое описание активации NF-κB в ходе старения было сделано спустя 10 лет после его открытия, в 1996 году. Тогда М.Хелениус с коллегами обнаружили заметное повышение ДНК-связывающей активности NF-κB в клетках миокарда у старых мышей18.

В 2007 году Адам Адлер с коллегами провели большое исследование с несколькими видами тканей человека и мыши и показали, что NF-κB выступает основным фактором транскрипции, который регулирует экспрессию генов, связанных со старением19.

Исследования NF-κB в контексте старения привлекли особое внимание в 2013 году. Тогда в Nature вышла знаменитая работа Д.Каи и соавторов под названием «Гипоталамическое программирование системного старения с участием IKKβ/NF-κB и GnRH». В ней авторы описали, как воспаление гипоталамуса и активация пути NF-κB вызывают снижение уровня гонадотропин-рилизинг-гормона и системное старение организма20.

После этих открытий мало у кого возникало сомнение, что NF-κB играет важнейшую роль в старении. Это было показано также на целом ряде экспериментов на животных моделях ускоренного старения. Расскажем о некоторых из них.

Активность NF-κB повышается при ускоренном старении, а его блокирование способствует замедлению старения

Известно, что характерная черта прогероидных синдромов, при которых признаки старения проявляются преждевременно или в обостренной форме, — неэффективные механизмы репарации ДНК и нарушения в процессе сборки ядерной оболочки. Все это в конечном итоге приводит к накоплению повреждений ДНК и нестабильности генома.

Один из факторов, отвечающий за стабильность генома, — член семейства деацетилаз, сиртуинов (SIRT), SIRT6. У животных с нокаутом SIRT6 развивается прогероидный фенотип. Характерно, что мыши с дефицитом SIRT6 хуже устраняли повреждение ДНК и имели повышенную нестабильность генома. Это может быть связано с двумя обстоятельствами: SIRT6 подавляет активность транспозонов и NF-κB, которая непосредственно связана с геномной нестабильностью. У мышей с дефицитом SIRT6 наблюдалась гиперактивация NF-κB. Когда же у таких мышей ингибировали NF-κB, то проявления ускоренного старения смягчались. Другой сиртуин, связанный со старением и долголетием, SIRT1, также подавляет активность NF-κB21 22.

Кроме SIRT-6, существуют и другие белки, подавляющие активность NF-κB. Например, белок MG53. Исследования на людях, животных и клеточных культурах показали, что MG53 выполняет защитную противовоспалительную роль в сердце и мозге, и регулирует воспалительный ответ при вирусных инфекциях. Недавно ученые описали кардиопротекторную роль MG53 при возрастной сердечной недостаточности и его антифиброзное действие при почечной патологии. В обоих случаях свои благоприятные эффекты MG53 оказывал, блокируя активность NF-κB и снижая уровень воспаления. При старении же активность этого защитного белка в сердце падает. Что примечательно, параллельно с этим в сердце происходит ещё один деструктивный процесс: повышается количество рецептора КПГ (RAGE), который имеет способность активировать сигнальный путь NF-κB и воспаление23 24 25 26.

Довольно информативными оказались эксперименты на мышах с нокаутом гена Ercc1. Он кодирует важную эндонуклеазу, участвующую в репарации ДНК. У мышей без Ercc1 развивалось выраженное ускоренное старение, а NF-κB был гиперактивирован. Нокаут же и фармакологическое снижение уровня NF-κB в этой животной модели значимо увеличивало продолжительность жизни и снижало прогероидные изменения, такие, как искривления позвоночника, саркопению, потерю подкожного жира и др.27

Эксперименты на клеточных культурах с выключенным геном Ercc1 дополнили эти исследования. Они показали, что подавление NF-kB предотвращает ускоренное старение, не давая клеткам становиться сенесцентными, уменьшает окислительный стресс и накопление повреждений в этих дефектных клетках28 29 30.

Результаты этих исследований — весомое доказательство того, что повреждение ДНК может активировать NF-kB, который, в свою очередь, регулирует возрастные изменения в ответ на накопление клеточных повреждений. Ингибирование же пути NF-κB может отсрочить проявления ускоренного старения.

Почему повышается активность NF-κB и как это предотвратить?

Уместно напомнить, что более долгоживущие виды имеют две общие характерные особенности по сравнению с менее долгоживущими видами – повышенную активность сигнальных путей, связанных с репарацией ДНК и пониженный уровень воспаления31 32 33 34 35 36.

Как же повреждение ДНК воздействует на NF-kB и последующее воспаление? Сегодня этот процесс уже достаточно хорошо описан.

Когда на клетки действуют агенты, вызывающие повреждение ДНК, активируется эволюционно консервативный сигнальный ответ, который называется реакцией на повреждение ДНК (DDR). Этот ответ может индуцировать как каноническую, так и неканоническую активацию NF-κB с участием киназы ATM и белка NEMO. При этом считается, что киназа ATM играет критическую роль в активации NF-κB при генотоксическом стрессе, в качестве одного из основных регуляторов DDR. Происходит это так: генотоксический стресс индуцирует активацию АТМ и перемещение NEMO в ядро клетки. Там АТМ и NEMO объединяются в комплекс. Затем комплексы ATM-NEMO перемещаются в цитоплазму, где они активируют следующий сигнальный комплекс — киназы IKK, после чего запускается каноническая активация NF-κB (ее мы описали выше)37 38.

Помимо всего, киназа ATM стимулирует активность транскрипционного фактора GATA4, способствуя GATA4-зависимой активации NF-kB. Каким образом это происходит? ATM повышает стабильность GATA4 во время прохождения DDR за счет подавления зависимой от аутофагии деградации GATA4. В свою очередь, GATA4 стимулирует долговременную активацию NF-κB посредством транскрипции ключевых в этом процессе генов, таких как TRAF3IP2 и IL1A, которые выступают критическими факторами в инициации и поддержании передачи сигналов в пути NF-κB39.

Довольно показательные исследования были проведены на мышах с нокаутом генов Lmna и Zmpste24. Они кодируют ламин А и цинковую металлопротеиназу, участвующую в посттрансляционной модификации, образовании зрелого ламина А, соответственно. Дело в том, что ламины А экспрессируются в незрелом виде — в виде преламинов. Для созревания им необходимо пройти множественные посттрансляционные модификации карбокситерминального CAAX-мотива (где С – это цистеин, А – алифатическая аминокислота, Х – любая другая аминокислота). В ходе них с помощью металлопротеиназы Zmpste24 от преламинина А удаляются 15 аминокислот40.

Мутации в генах Lmna и Zmpste24 ответственны за несколько прогероидных синдромов человека, объединенных общим названием “прогероидные ламинопатии”. Это, например, синдром Хатчинсона-Гилфорда, атипичный синдром Вернера, рестриктивная дермопатия и мандибулоакральная дисплазия. Сегодня нам известно, что изменения ядерной оболочки происходят и при обычном старении41.

Мыши без Zmpste24 и Lmna используются в исследованиях синдрома Хатчинсона-Гилфорда, поскольку у них повторяется большинство прогероидных проявлений, присутствующих у пациентов с этой прогерией. Используя эти животные модели, знаменитая команда К. Лопес-Отин, первой описавшая классические девять признаков старения, обнаружила42, что активация NF-κB — связующее звено между дефектами ядерной пластинки, системным воспалением и прогероидными фенотипами. При этом генетическая или фармакологическая блокада NF-κB значительно увеличивала продолжительность жизни мышей с нокаутом Zmpste24 и Lmna43 44.

Важные исследования были проведены на мышах с нокаутом одной из субъединиц NF-κB — Nfkb1. О ней мы уже упоминали ранее в связи с её противовоспалительными эффектами. У мышей без Nfkb1 происходила гиперактивация провоспалительного димера NF-κB, усиливалось системное воспаление, уровень окислительного стресса и укорачивались теломеры. У них развивались алопеция, скелетные аномалии, Это еще раз доказывается ведущую роль NF-κB в процессе старения. Кроме прогероидных и мутантных моделей животных, блокада NF-κB увеличивала продолжительность жизни и у обычных дрозофил9 8 6 45.

В ряде исследований показано, что NF-κB активируется при старении через известные сигнальных путей инсулина/инсулиноподобного фактора, mTOR и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В то же время ограничение калорий, метформин, ресвератрол и рапамицин оказывают свои полезные эффекты, подавляя, кроме прочего, активность NF-κB.

В работе 2021 года команда известного геронтолога Нира Барзилая показала взаимосвязь сигнальных путей NF-kB и протеинкиназы С (РКС) с долголетием у людей. Они провели анализ 700 генов, потенциально связанных со старением, используя данные 450 долгожителей. Ученые определили три гена, оказывающие наибольшее влияние на долголетие у людей. Это гены кластерина CLU (который снижает риск болезни Альцгеймера и подавляет активность NF-kB), ингибитора NF-kB NFKBIA и одной из протеинкиназ С, PRKCH. Как пишут авторы, варианты этих генов у долгожителей подавляли активность сигнальных путей NF-kB и РКС. Причем для всех этих генов по отдельности ранее была показана взаимосвязь со старением и на животных моделях. Наконец, тоже самое было подтверждено на большой выборке долгожителей46 47 48 49.

Наши результаты показывают, что снижение активности передачи сигналов PKC и NF-kB может способствовать долголетию у людей, как это наблюдалось на модельных организмах. Дальнейшие исследования в конечном итоге раскроют новую роль передачи сигналов PKC и NF-κB в продолжительности жизни и поддержании когнитивной функции у людей и предоставят важную информацию о молекулярных основах старения50.

Связь NF-κB с эпигенетическими механизмами старения

Хорошо известно, с возрастом в живых организмах происходят эпигенетические изменения. Из-за них некоторые гены, которые должны «молчать», активируются. Другие же, напротив, подавляются, снижают свою нормальную активность. Такие эпигенетические изменения, связанные в частности с метилированием оснований ДНК и модификацией гистонов — один из девяти классических признаков старения42. В свете наших знаний об NF-κB было бы удивительно, если бы его возрастная активация не была связана с теми или иными изменениями эпигенома. И это действительно так.

В частности, это показали в своей недавней работе Элизабет Байндер и ее коллеги. Главным объектом их исследования выступил белок-шаперон FKBP5. Он повышает свою активность в ответ на различные стрессы и модулирует стресс-ответ организма. Ранее было описано, что активация FKBP5 наблюдалась не только при стрессовом воздействии и стимуляции глюкокортикоидами, но и при старении. В частности, это происходит в стареющем мозге, где FKBP5 способствует развитию нейродегенеративных процессов, связанных с тау-белком. Используя большие массивы данных, полученные в исследованиях на людях, Е.Байндер с коллегами установили, что при старении наблюдается снижение уровня метилирования цитозин-гуаниновых динуклеотидов (CpG) в гене FKBP5, из-за чего повышается уровень его экспрессии. При этом стало известно, что стресс, полученный в раннем возрасте, ускоряет процесс деметилирования FKBP551.

Примечательно, одной из ниже лежащих мишеней активного FKBP5 выступает как раз NF-κB. Его активность также повышается, усиливая воспалительные процессы. Поскольку FKBP5 участвует в построении каркасов регуляторных белковых комплексов, он может усиливать передачу сигналов NF-κB, влияя на белок-белковые взаимодействия между регуляторами пути NF-κB. Авторы отмечают, что MAP3K14 и CHUK, пара транскриптов, наиболее подверженная влиянию повышенного уровня FKBP5, кодируют две ключевые регуляторные киназы сигнального пути NF-кВ, NIK и IKKα. Ученые определили, что регуляция, повышающая активность FKBP5 усиливает связывание и образование комплекса NIK-IKKα. Это ведет к последующей активации NF-кВ. Но и это ещё не все. Исследователи в ходе анализа всех этих процессов обнаружили формирование петли положительной обратной связи: NF-кВ, активированный шапероном FKBP5, в свою очередь сам стимулировал повышение уровня своего активатора. Это — ещё один механизм формирования долгосрочного хронического воспаления. На завершающем этапе ученые обнаружили, что вызванное стрессом и старением снижение метилирования FKBP5 связано с повышенным риском инфаркта миокарда у людей51.

В 2017 году американские нейробиологи, Дэвид Беннетт и его коллеги идентифицировали ещё один эпигенетический механизм возраст-зависимого повышения активности NF-κB в мозге человека и мыши. На первом этапе, с помощью 79 образцов тканей человеческого мозга, они определили гены, экспрессия которых повышалась или понижалась при старении.
Ученые обнаружили, что среди активирующихся при старении генов, большинство связано с воспалением. Анализ эпигеномных изменений показал, что все эти гены с повышенной возрастной экспрессией имели характерную особенность, связанную с одной из эпигенетических модификаций гистонов H3K27 — ацетилированием. Авторы определили, что в результате этих возрастных эпигеномных изменений гистонов повышалась активность провоспалительных генов в мозге человека и мыши. В том числе — компонентов сигнального пути NF-κB52.

Также в нескольких исследованиях описано, как возрастной эпигенетический дрейф вызывает повышение уровня провоспалительных цитокинов и хемокинов, TNF-α, IL-23 и CXCL10, у животных и у людей. Это связано с тем, что при старении происходит потеря метилирования динуклеотидов CpG в промоторе их генов и деметилирование лизина гистонов. Это ведет за собой повышение их экспрессии и усиление воспаления. В этом также участвует NF-κB, который активируется провоспалительными цитокинами. В случае с возрастной повышенной активностью CXCL1053 ученые дополнительно зафиксировали снижение когнитивных функций, усиление нейродегенеративных процессов и повышение риска развития болезни Альцгеймера. Это ещё раз показывает роль воспаления в возрастной дегенерации54 55 56.

В двух независимых исследованиях на животных А.Симон и А.Амер и их коллеги продемонстрировали ещё один эпигенетический механизм возрастного повышения воспаления. На этот раз он оказался связан, как это на первый взгляд не покажется удивительным, с аутофагией (отдельный рассказ об аутофагии, NF-κB и старении у нас ещё впереди). Аутофагия, эпигенетика и возрастное воспаление? Да, именно так. Ученые выяснили, что при старении происходит ряд эпигенетических изменений, ведущих к ухудшению функции аутофагии. Это связано с повышением активности одной из ДНК-метилтрансфераз, DNMT2 (которая катализирует метилирование ДНК). И, как следствие, — с метилированием (и подавлением экспрессии) промоторных областей двух генов аутофагии, Atg5 и LC3B. Метилирование CpG-островков в промоторной области, как мы знаем, подавляет экспрессию соответствующих генов из-за того что транскрипционными факторами хуже распознают эти промоторы. Без нормально протекающей аутофагии макрофаги старых грызунов работали существенно хуже, наблюдался сдвиг метаболизма в сторону гликолиза и провоспалительный фенотип с усиленной секрецией провоспалительных цитокинов. Которые, как мы помним, выступают активаторами NF-κB57 58.

Внеклеточная ДНК (вкДНК) также оказалась вовлечена в эти процессы. В норме ДНК должна находиться в ядре клетки. Однако фрагменты ДНК могут обнаруживаться вне ядра, например, при повреждении клеток и апоптозе. При старении количество фрагментов вкДНК увеличивается вместе со снижением уровня её метилирования. Такие мало метилированные куски ДНК, похожие на микробные, иммунная система воспринимает как ДНК патогенов. В результате этого запускается иммунный воспалительный ответ. Подобным образом стимулирует возрастное воспаление и ретротранспозон L-1, проникая в цитоплазму старых клеток59 60 61 62.

Как мы уже отмечали, для воспалительных процессов при участии NF-κB характерно образование «порочных циклов» — петель положительной обратной связи. Например, в случае с повышение продукции АФК и окислительного стресса при старении. Они активируют NF-κB, а он, в свою очередь, стимулирует ещё большее усиление окислительного стресса. Как оказалось, для возрастного эпигенетического дрейфа, связанного с сигнальным путем NF-κB и воспалением, также можно обнаружить формирование порочных циклов. Так, к примеру, один из провоспалительных цитокинов, IL-6, способствует уменьшению метилирования и повышению активности упомянутого выше транспозона L-1. Одновременно при этом IL-6 стимулировал и обратный процесс — усиление метилирования и подавление экспрессии генов-супрессоров опухолей, CHFR, GATA5 и PAX663 64 65 66.

Ещё один механизм влияния воспаления на эпигеном — с помощью деметилазы KDM6B, которая удаляет репрессивные эпигенетические метки на гистонах H3K27me2 и H3K27me3. При этом усиливаются процессы воспаления и клеточного старения. Экспрессия же KDM6B повышается в результате активности сигнального пути NF-kB.

Как NF-kB подавляет способность организма восстановлению?

В клетках живых организмов постоянно образуются продукты, отслужившие свой срок или по разным причинам «испорченные». Например, окисленные АФК. Такие клеточные структуры (белки и даже целые органеллы, такие, как митохондрии), утратившие свою нормальную функцию, должны быть удалены из клетки. После этого на их место приходят новые, нормально функционирующие структуры. Этот процесс протекает постоянно. Осуществляется он с помощью аутофагии. Опишем этот процесс. Подлежащая удалению структура окружается мембраной, образуя аутофагосому, и перемещается в лизосому, содержащую специальные ферменты для деградации испорченных структур. Часть компонентов этих структур идет в повторный оборот — используется или для построения компонентов клетки, или для производства энергии, например при голодании. С помощью аутофагии также уничтожаются вторгшиеся патогены, бактерии и вирусы. Существует несколько видов аутофагии (макро- и микроаутофагия, шаперон-опосредованная аутофагия, селективная аутофагия).

Cегодня известно, что активность аутофагии снижается при старении. Это связано с накоплением поврежденных клеточных структур, прогрессированием развития старческих фенотипов и возрастных патологий. Например, неройдегенерации. Возрастное подавление аутофагии в гипоталамусе с последующей активацией NF-κB оказалось связанным с метаболическими нарушениями, ожирением и диабетом. Характерно, что сигнальные пути АМРК и SIRT (активность которых снижается при старении) активируют аутофагию и подавляют активность сигнального пути NF-κB и воспаления67 68 69.

Воспалительные процессы также зависят от нормально протекающей аутофагии. Снижение её функции ведет к усилению воспаления и повышению активности сигнального пути NF-κB. Также дефектная аутофагия может усиливать воспаление ещё двумя способами: активизируя сборку провоспалительного белкового комплекса, инфламмасомы, и нарушая нормальную очистку тканей от апоптотических телец (остатков гибели клеток). Инфламмасоммы, в свою очередь, могут блокировать процесс аутофаги. Здесь мы в очередной раз наблюдаем порочный круг: ухудшение функции аутофагии стимулирует активность инфламмасом, которые ещё больше подавят нормальную аутофагию70 71 72 73 74 75.

Примечательно, что в некоторых случаях NF-κB может стимулировать аутофагию. К примеру, в случае с тепловым шоком: передача сигналов NF-κB запускает аутофагию во время периода восстановления от теплового шока и, таким образом, поддерживает выживаемость клеток. Ингибирование активации NF-kB блокирует аутофагический ответ и усиливает гибель клеток после теплового шока. В этих процессах NF- κВ повышает уровень экспрессии комплексов BAG3-HspB8, а это, в свою очередь, усиливает аутофагию и очистку от необратимо поврежденных белков76. Наблюдается и обратный процесс, когда NF-kB подавляет аутофагию. Происходит это через активацию NF-kB сигнальных путей mTOR и инсулина/ИФР и некоторых других белков-ингибиторов аутофагии, а также активацию производства АФК и оксида азота77.

Таким образом, NF-kB может как подавлять, так и стимулировать аутофагию, контролируя экспрессию нескольких хорошо известных ее активаторов и ингибиторов. Так происходит в молодом и здоровом организме, где сигнальные пути динамически взаимодействуют друг с другом в различных стрессовых условиях.

При старении же нормальное взаимодействие аутофагия-NF-kB нарушается и снижение функции аутофагии способствует активации сигнального пути NF-kB. А NF-kB вместе с инфламмасомой и другими сигнальными путями (такими, как mTOR) подавляет аутофагию. За счет этого формируется петля положительной обратной связи, усиливающая возрастные воспалительные процессы и старение в целом78 79 80 77.

Как собственная ДНК может активировать механизмы старения посредством NF-κB?

ДНК в клетке размещается в ядре и митохондриях и отделена от остальной части клетки. Как утверждает в книге «Логика случая» известный эволюционный биолог Евгений Кунин, такое разделение возникло в результате вторжения в клетку мобильных элементов симбиотической бактерии, ставшей потом митохондрией. Это позволяет осуществлять в ядре строго контролируемые процессы, связанные с экспрессией генов и восстановлением поврежденной ДНК, а также разделять пространственно транскрипцию и трансляцию. Защищая себя от вторжения паразитов, организмы в ходе эволюции развили иммунные ответы на чужеродную ДНК, которая обнаруживается специальными датчиками вне ядра и митохондрий. Однако кроме чужеродной ДНК в цитозоль клетки иногда попадает и своя, эндогенная цитоплазматическая ДНК (цДНК). Она способствует формированию стерильного воспаления и развитию хронических возрастных патологий81.

Всего выделяется четыре вида эндогенной цДНК:

  • микроядра;
  • цитоплазматические фрагменты;
  • хроматина;
  • митохондриальная ДНК;
  • ретротранспозоны.
Микроядра

Микроядра представляют собой фрагменты хромосом, возникающие в результате митотических дефектов (то есть во время деления клеток). Они изначально окружены ядерной оболочкой, которая отделяет их от цитоплазмы. Однако оболочка эта непрочная и быстро разрывается. Попавшая в цитозоль клетки ДНК из микроядер воспринимается иммунной системой как сигнал опасности. В результате этого запускается воспалительный ответ. Сегодня известно, что образование микроядер связано с онкогенезом. Также ученые предлагают использовать микроядра в качестве биомаркера геномной нестабильности82 83.

Повышение содержания в организме клеток с микроядрами ведет к ускоренному старению, развитию онкологии и нейродегенеративных заболеваний. Кроме этого исследования показали, что увеличение количества микроядер связано со старческой астенией84 85 86.

Цитоплазматические фрагменты хроматина

Цитоплазматические фрагменты хроматина (ЦФХ) — ещё один вид эндогенной цДНК. Их роль в развитии клеточного старения описана совсем недавно. Известно, что стареющие клетки вытесняют фрагменты хроматина (в норме весь локализован в ядре) из ядра в цитоплазму. Затем эти ЦФХ индуцируют продукцию SASP в старых клетках. Сенесцентные клетки секретируют факторы (воспалительные цитокины, иммуномодуляторы, факторы роста, протеазы), которые усиливают воспаление и клеточное старение соседних клеток, вызывая «эффект свидетеля»87.

Исследование П. Адамса с коллегами, проведенное в 2020 году, показало, что в этих процессах также играет роль дисфункция митохондрий. Обнаружено, что образование ЦФХ и последующая активация SASP запускаются с помощью митохондриально-ядерных ретроградных сигнальных путей. Ключевую роль, по предположению ученых, здесь играет увеличение уровня производства АФК в дисфункциональных митохондриях, количество которых увеличивается при старении. ЦФХ распознаются цитозольным ДНК-сенсором cGAS, что ведет к активации белка STING. В свою очередь, сигнальный путь cGAS-STING активирует NF-κB, и приводит к транскрипции генов провоспалительных цитокинов. Все это способствует формированию и поддержанию возрастного воспаления88.

Митохондриальная ДНК

Митохондриальная ДНК (мтДНК) – ещё один источник эндогенной цДНК в клетках. Она попадает в цитозоль клетки из дисфункциональных митохондрий, образующихся в результате окислительного стресса и из-за повреждений митохондриальной мембраны. При попадании в цитозоль мтДНК воспринимается иммунной системой как сигнал опасности, запускаются сигнальный путь cGAS-STING и активируется NF-κB. Вирусные и бактериальные инфекции также приводят к высвобождению мтДНК в цитозоль клетки — это часть защитной системы организма. Гибель клеток из-за апоптоза тоже связано с попаданием мтДНК в цитозоль. Известно, цитозольная мтДНК активирует инфламмасому NLRP3. Примечательно, что мелатонин подавляет цитозольную мт ДНК-индуцированную нейровоспалительную передачу сигналов при ускоренном старении и нейродегенерации89 90.

Транспозоны

Наконец, четвертый источник цитозольной эндогенной ДНК – транспозоны. В 2019 году команда Веры Горбуновой с коллегами из университета Рочестера, показала, что ретротранспозоны активируются при старении. После этого их ДНК попадает в цитозоль и запускает интерфероновый ответ, стимулирующий возрастное воспаление и формирование SASP в старых клетках91.

Как SASP может быть связан с NF-κB? Исследования показывают, эта связь двунаправленна. Во-первых, сигнальный путь NF-κB своей активностью стимулирует развитие SASP. Затем может происходить обратное действие. Как показало недавнее исследование британских геронтологов из Queen Mary University, старые клетки могут активировать сигнальный путь NF-κB. Это происходит за счет тех самых факторов SASP, упакованных во внеклеточные везикулы, которые секретируют старые клетки. Уже в который раз здесь мы можем наблюдать формирование очередного порочного цикла с участием NF-κB92 93.

NF-κB нарушает циркадные ритмы организма

Термином «циркадные ритмы» сегодня принято обозначать эндогенные (внутренние) изменения биологических процессов в организме с охватом в 24-часовой период. Они связаны с суточным вращением Земли и циклом ночь/день (свет/темнота). Такие эндогенные ритмы описаны практически у всех живых организмов, от фотосинтезирующих прокариот до высших эукариот, включая человека. Они участвуют в регуляции физиологических процессов для адаптации внутренней среды к изменяющимся внешним сигналам. На молекулярном уровне циркадные часы состоят из множества наборов факторов транскрипции и ауторегуляторных петель обратной связи транскрипция-трансляция94 95.

Что примечательно, помимо своей основной роли генератора циркадного ритма, эти транскрипционные факторы, как установили исследователи, также играют ключевую роль в контроле физиологических функций практически всех тканей и органов. Они ни регулирует несколько процессов, включая клеточную пролиферацию, ответ на повреждение и репарацию ДНК, ангиогенез, метаболический и окислительно-восстановительный гомеостаз. А также – воспалительно-иммунный ответ и процессы, связанные со старением. В экспериментах с животными и в исследованиях на людях показано, что генетические и экологические нарушения циркадных ритмов связаны с ускоренным старением и сокращением продолжительности жизни. Подсчитано, что значительная часть (до 20%) генов, экспрессируемых в любой конкретной клетке или ткани, подвергается циркадным колебаниям на уровне мРНК. В свете всего этого становится понятно, почему так важно соблюдать режим дня, вовремя ложиться спать и просыпаться96 97 98 99.

В 2022 году вышло несколько новых больших работ по взаимосвязи циркадных ритмов и старения. Так, команда биологов из университета Рочестера описала циркадные и плюрипотентные генные сети, связанные с регуляцией возрастных процессов. Так, там описывается целый ряд «циркадных» генов (CLOCK, BMAL1, NPAS2, PER1, PER2, CRY1, CRY2), продукты которых, в свою очередь регулируют экспрессию множества генов, связанных со старением (с восприятием питательных веществ, репарацией ДНК, воспалением и иммунитетом, экспортом РНК, метаболизмом нуклеотидов и др.)100.

В другой работе П.Капахи с коллегами описали, как старение глаз дрозофилы и снижение функции генов циркадных ритмов связано с системным воспалением и старением. При этом ограничение калорий смягчало эти негативные эффекты. Как пишут авторы, возможно взаимосвязью старения глаз и нарушением функции циркадных ритмов со старением можно объяснить долголетие животных, обитающих по большей части в темноте. Например, летучих мышей или голых землекопов: «Мы сообщаем, что нарушение функции CLK в фоторецепторах ускоряет снижение зрения и сокращает продолжительность жизни, в то время как избыточная экспрессия CLK дикого типа защищает от возрастного снижения зрения и восстанавливает зависимое от высококалорийной диеты снижение функции фоторецепторов. Наши данные также показывают, что стресс фоторецепторов (при длительном световом воздействии) оказывает вредное воздействие на здоровье организма: чрезмерная стимуляция фоторецепторов индуцировала системный иммунный ответ и снижала продолжительность жизни. Наши результаты также подтверждают мнение о том, что возрастные ухудшения зрительной системы дорого обходятся физиологии организма. Возможно, это объясняет то, почему некоторые обитающие в пещерах животные, чья зрительная система претерпела регрессивную эволюцию (например, обитающие в пещерах рыбы и голые землекопы), живут особенно долго. Неспособность развить зрительную систему может действовать как механизм выживания, позволяющий организмам избегать повреждений и воспалений, вызванных возрастной дегенерацией сетчатки. В конечном счете, развитие зрительной системы, которая имеет решающее значение для размножения и выживания, может нанести вред организму в более позднем возрасте. Таким образом, зрение может быть примером антагонистически плейотропного механизма, определяющего продолжительность жизни101.

В ещё двух исследованиях 2021 и 2022 годов команда известного геронтолога Ж.Бельмонте описала несколько ранее неизвестных аспектов, связанных с циркадными регуляторами.

Они определили неканоническую функцию этих регуляторов – а именно поддержание структуры и конфигурации плотного хроматина (гетерохроматина), что важно для нормальной экспрессии генов. Как мы знаем, количество гетерохроматина снижается при старении. Циркадные гены, CLOCK и BMAL1, поддерживали «молодую» архитектуру гетерохроматина и нормальную функцию стволовых клеток, препятствуя их старению.

Примечательно, что аналогичное действие недавно описано и для белков-сиртуинов, известных своей важной ролью в борьбе со старением. Так, сиртуины SIRT3 и SIRT7 стабилизируют гетерохроматин и противодействуют старению стволовых клеток. Во всех случаях благоприятное действие циркадных регуляторов и сиртуинов на стволовые клетки оказалось связано с подавлением активности транспозонов L-1. Они же, как мы знаем, активируются при старении и вносят свой вклад в нестабильность генома, процессы клеточного старения и воспаления102 103 104 105.

Теперь мы точно знаем, что циркадные ритмы исключительно важны для хорошего здоровья и долголетия, и что их функция тесно связана с воспалением. Но каким же именно образом циркадные гены взаимодействуют с сигнальным путем NF-κB?

Как показали результаты исследований, активность сигнального пути NF-κB нарушает регуляцию циркадных ритмов. Так, он может выступать как репрессор транскрипционной активности основного циркадного комплекса BMAL1/CLOCK. При этом NF-κB связывается с трансактивационным доменом BMAL1, подобно основному репрессору циркадного сигнального пути, CRY1. Что примечательно, в здоровом молодом организме, в нормальных условиях иммунного и воспалительного гомеостаза базальная активность NF-κB способствует циркадному гомеостазу. В свою очередь, один из главных циркадных генов, CLOCK, стимулирует повышение экспрессии NF-κB, образуя комплекс с одной из субъединиц NF-κB, р65. Другой ген циркадных ритмов, BMAL1, снижает активность NF-κB. Основной репрессор активности циркадного сигнального пути, CRY, также способствует снижению активности NF-κB.

Это тонкое регуляторное взаимодействие между воспалительными и циркадными сигнальными путями нарушается при старении. Когда сигнальный путь NF-κB становится излишне активным, в работе циркадных ритмов происходит сбой. В результате этого оба сигнальных пути начинают усиливать дисфункцию друг друга. Как следствие, происходит нарушение нормальной функции многочисленных сигнальных путей, регулируемых генами циркадных ритмов и NF-κB, и усиление процессов старения106 107 108.

NF-κB как фактор развития возрастных заболеваний

Сердечно-сосудистые заболевания

Активность NF-κB связана с сосудистым старением и атеросклерозом. Как считается, ключевую роль в атеросклерозе играют моноциты. Которые рекрутируются в интиму артерий и превращаются в макрофаги, которые затем поглощают ЛПНП и формируют бляшки. Уже известно, что NF-κB регулирует экспрессию большого количества генов, участвующих в патогенезе атеросклероза. В эндотелиальных клетках сосудов NF-κB стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов, хемотаксических факторов и молекул адгезии. Это способствует рекрутированию моноцитов и прогрессированию болезни. Немаловажную роль в активации NF-κB при атеросклерозе играет сдвиговое напряжение стенки сосудов (то есть напряжение, вызванное потоком крови). При атерогенезе оно имеет характер колебательного, или осцилляторного (oscillatory shear stresses), особенно в местах изгибов и раздвоений сосудов. Это способствует развитию провоспалительных и проокислительных процессов, в т.ч. и активации пути NF-κB. В экспериментах на животной модели атеросклероза подавление активности NF-κB защищало мышей от развития атеросклероза109 110 111 112.

Также описана взаимосвязь сигнального пути NF-κB с работой конечных продуктов гликирования (КПГ) и старением внеклеточного матрикса артерий. Хорошо известно, что КПГ через рецептор RAGE запускают несколько клеточных программ, включая сигнальный путь NF-kB, что усиливает воспаление. Кроме этого, комплекс КПГ-RAGE через активацию NF-κB, усиливают экспрессию коллагена Ia1 и Ia2 в артериях. Сигнальный путь КПГ-RAGE индуцирует фосфорилирование RelA (субъединицы NF-κB) по трем конкретным остаткам, T254, S311 и S536. Эти модификации необходимы для транскрипции генов коллагена I. Увеличение же содержания коллагена — отличительная черта старения артерий. Это исследование показало потенциальную механистическую связь между передачей сигналов RAGE, активацией NF-κB и изменениями структуры и функции артерий, связанными со старением113.

Выше мы уже рассказывали об экспериментах на животных с нокаутом противовоспалительной субъединицы NF-κB, NFKB1. Генетические варианты (полиморфизмы), ведущие к снижению функции NFKB1, описаны также и у людей. Ещё в 2004 году открыт первый полиморфизм NFKB1, из-за которого снижается экспрессия этого гена и повышается риск развития язвенного колита. Позднее были описаны взаимосвязи полиморфизмов NFKB1 со снижением его активности у людей с другими заболеваниями, в частности, с повышенным риском развития болезней сердца (сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда)114 115.

Заболевания опорно-двигательного аппарата

Возрастные заболевания опорно-двигательного аппарата, включая остеопороз и остеоартрит, также могут быть связаны с активацией NF-κB через механические напряжения. Так, воздействие чрезмерной механической нагрузки на суставной хрящ обуславливает патогенез остеоартрита. Эти патологические процессы реализуются через белок Gremlin-1, который активируется механической нагрузкой в хондроцитах. В свою очередь, он сам ​​активирует сигнальный путь NF-κB, усиливая воспаление и другие деструктивные процессы116.

Нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее частая причина возрастной деменции, характеризующяся образованием фибриллярных клубков и β-амилоидных бляшек. Хотя причины БА остаются плохо изученными, одна общая характеристика всех больных — повышенный уровень хронического воспалительния. В головном мозге пациентов с БА цитокины IL-1β и TNFα, регулируемые NF-κB, содержатся в избытке. Исследования на мышах осветили потенциальную роль IL-6 и IL-1β, в развитии БА. Животные, которым вводили в головной мозг IL-1α или β, имели повышенное образование бляшек, характерных для БА117 118.

Возможный механизм повышения уровня цитокинов, наблюдаемый при БА, — результат стимуляции Aβ активности NF-kB в микроглии. Подавление же активности NF-κB в микроглии приводит к снижению нейротоксичности. При этом известно, что ген белка-предшественника амилоида APP содержит последовательности, с которыми специфически связывается NF-κB. За счет этого усиливается экспрессию АРР. Это, в свою очередь, может быть связано с повышенным накоплением бета-амилоида и нейродегенерацией119.

Роль воспаления и активации NF-κB в развитии БА, дополнительно подтверждается исследованиями на животных моделях. Показано, что инъекции бактериального компонента, липополисахарида (ЛПС) ускоряют прогрессирование БА. В то же время, как мы знаем, хронические вирусные инфекции и связанное с ними воспаление, также выступает фактором риска развития БА и снижения когнитивных функций. Также мы знаем об активации ретроэлементов при нейродегенерации. Это тоже связано с развитием воспаления и повышенной активностью NF-κB120.

В совокупности, все эти данные свидетельствуют о том, что NF-κB играет важную роль в образовании бляшек и прогрессировании болезни Альцгеймера.

Есть также ещё ряд возрастных патологий, формирующихся с участием сигнального пути NF-κB и за счет развития воспаления. Это болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, метаболические нарушения (ожирение, резистентность к инсулину и диабет 2 типа), саркопения и болезни глаз121 122 123 124.

Подводя итоги

Подводя итог, приведем высказывание одного известного ученого, микробиолога Раджан Сена, коллеги Д. Балтимора и его соавтора по работе, в ходе которой впервые был обнаружен NF-κB. Он также подчеркивает необыкновенную сложность и многогранность участия этого фактора в биологических процессах и обращает внимание на то, что ещё предстоит выяснить о нем в будущем:

Учитывая обширную базу знаний о NF-kB, стоит задуматься о будущем направлении его исследований. Один аспект биологии NF-kB, который недостаточно изучен — это то, как он регулирует сложные паттерны экспрессии генов. В целом, проблема заключается в том, что NF-kB индуцируется различными раздражителями почти во всех исследованных до сих пор типах клеток и тканей. Но характер экспрессии генов обычно специфичен для стимула и типа клеток. Понимание основы избирательности NF-kB-зависимой экспрессии генов может значительно облегчить разработку терапевтических средств, нацеленных на ограничение функции NF-kB. Например, можно будет модулировать NF-kB-зависимую экспрессию генов в одних тканях, но не изменять ее в других. Или же выборочно воздействовать на некоторые гены-мишени NF-kB. Помимо всего прочего, такие исследования облегчат основную проблему побочных эффектов и вызовут развитие широкого спектра анти-NF-kB терапии. Определение механизмов, регулирующих ткане- и стимул-специфические ответы NF-kB, вероятно, будут центральным вопросом в его исследовании на долгие годы вперед125.

Alexey Rzheshevsky

Alexey Rzheshevsky

Читайте также

Генетическое редактирование

Увеличение продолжительности жизни мух за счет комбинации отдельных генов, что в последствие может быть перенесено на человека

Подробнее

Напишите нам

  1. Zhang, Q., Lenardo, M. J., & Baltimore, D. (2017). 30 Years of NF-κB: A Blossoming of Relevance to Human Pathobiology. Cell, 168(1-2), 37–57. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.012[↩][↩]
  2. Leger, M. M., Ros-Rocher, N., Najle, S. R., & Ruiz-Trillo, I. (2022). Rel/NF-κB Transcription Factors Emerged at the Onset of Opisthokonts. Genome biology and evolution, 14(1), evab289. https://doi.org/10.1093/gbe/evab289[↩][↩]
  3. Smale S. T. (2012). Dimer-specific regulatory mechanisms within the NF-κB family of transcription factors. Immunological reviews, 246(1), 193–204. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2011.01091.x[↩]
  4. Tieri, P., Termanini, A., Bellavista, E., Salvioli, S., Capri, M., & Franceschi, C. (2012). Charting the NF-κB pathway interactome map. PloS one, 7(3), e32678. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0032678[↩]
  5. Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2004). Signaling to NF-kappaB. Genes & development, 18(18), 2195–2224. https://doi.org/10.1101/gad.1228704[↩]
  6. Cartwright, T., Perkins, N. D., & L Wilson, C. (2016). NFKB1: a suppressor of inflammation, ageing and cancer. The FEBS journal, 283(10), 1812–1822. https://doi.org/10.1111/febs.13627[↩][↩]
  7. Taetzsch, T., Benusa, S., Levesque, S., Mumaw, C. L., & Block, M. L. (2019). Loss of NF-κB p50 function synergistically augments microglial priming in the middle-aged brain. Journal of neuroinflammation, 16(1), 60. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1446-z[↩]
  8. Bernal, G. M., Wahlstrom, J. S., Crawley, C. D., Cahill, K. E., Pytel, P., Liang, H., Kang, S., Weichselbaum, R. R., & Yamini, B. (2014). Loss of Nfkb1 leads to early onset aging. Aging, 6(11), 931–943. https://doi.org/10.18632/aging.100702[↩][↩]
  9. Jurk, D., Wilson, C., Passos, J. F., Oakley, F., Correia-Melo, C., Greaves, L., Saretzki, G., Fox, C., Lawless, C., Anderson, R., Hewitt, G., Pender, S. L., Fullard, N., Nelson, G., Mann, J., van de Sluis, B., Mann, D. A., & von Zglinicki, T. (2014). Chronic inflammation induces telomere dysfunction and accelerates ageing in mice. Nature communications, 2, 4172. https://doi.org/10.1038/ncomms5172[↩][↩]
  10. Aguirre Carrión, P. J., Williams, L. M., & Gilmore, T. D. (2021). Molecular and Biochemical Approaches to Study the Evolution of NF-κB Signaling in Basal Metazoans. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 2366, 67–91. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1669-7_5[↩]
  11. Williams, L. M., & Gilmore, T. D. (2020). Looking Down on NF-κB. Molecular and cellular biology, 40(15), e00104-20. https://doi.org/10.1128/MCB.00104-20[↩]
  12. Gilmore T. D. (1999). Multiple mutations contribute to the oncogenicity of the retroviral oncoprotein v-Rel. Oncogene, 18(49), 6925–6937. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203222[↩]
  13. Gilmore, T. D., & Wolenski, F. S. (2012). NF-κB: where did it come from and why?. Immunological reviews, 246(1), 14–35. https://doi.org/10.1111/j.1600-065X.2012.01096.x[↩]
  14. Liu, T., Zhang, L., Joo, D., & Sun, S. C. (2017). NF-κB signaling in inflammation. Signal transduction and targeted therapy, 2, 17023–. https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23[↩]
  15. Barré, B., & Perkins, N. D. (2007). A cell cycle regulatory network controlling NF-kappaB subunit activity and function. The EMBO journal, 26(23), 4841–4855. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7601899[↩]
  16. Mussbacher, M., Salzmann, M., Brostjan, C., Hoesel, B., Schoergenhofer, C., Datler, H., Hohensinner, P., Basílio, J., Petzelbauer, P., Assinger, A., & Schmid, J. A. (2019). Cell Type-Specific Roles of NF-κB Linking Inflammation and Thrombosis. Frontiers in immunology, 10, 85. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00085[↩]
  17. Lane N. (2003). A unifying view of ageing and disease: the double-agent theory. Journal of theoretical biology, 225(4), 531–540. https://doi.org/10.1016/s0022-5193(03)00304-7[↩]
  18. Helenius, M., Hänninen, M., Lehtinen, S. K., & Salminen, A. (1996). Aging-induced up-regulation of nuclear binding activities of oxidative stress responsive NF-kB transcription factor in mouse cardiac muscle. Journal of molecular and cellular cardiology, 28(3), 487–498. https://doi.org/10.1006/jmcc.1996.0045[↩]
  19. Adler, A. S., Sinha, S., Kawahara, T. L., Zhang, J. Y., Segal, E., & Chang, H. Y. (2007). Motif module map reveals enforcement of aging by continual NF-kappaB activity. Genes & development, 21(24), 3244–3257. https://doi.org/10.1101/gad.1588507[↩]
  20. Zhang, G., Li, J., Purkayastha, S., Tang, Y., Zhang, H., Yin, Y., Li, B., Liu, G., & Cai, D. (2013). Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature, 497(7448), 211–216. https://doi.org/10.1038/nature12143[↩]
  21. Santos-Barriopedro, I., & Vaquero, A. (2018). Complex role of SIRT6 in NF-κB pathway regulation. Molecular & cellular oncology, 5(4), e1445942. https://doi.org/10.1080/23723556.2018.1445942[↩]
  22. Kawahara, T. L., Michishita, E., Adler, A. S., Damian, M., Berber, E., Lin, M., McCord, R. A., Ongaigui, K. C., Boxer, L. D., Chang, H. Y., & Chua, K. F. (2009). SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell, 136(1), 62–74. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.10.052[↩]
  23. Sermersheim, M., Kenney, A. D., Lin, P. H., McMichael, T. M., Cai, C., Gumpper, K., Adesanya, T., Li, H., Zhou, X., Park, K. H., Yount, J. S., & Ma, J. (2020). MG53 suppresses interferon-β and inflammation via regulation of ryanodine receptor-mediated intracellular calcium signaling. Nature communications, 11(1), 3624. https://doi.org/10.1038/s41467-020-17177-6[↩]
  24. Guan, F., Zhou, X., Li, P., Wang, Y., Liu, M., Li, F., Cui, Y., Huang, T., Yao, M., Zhang, Y., Ma, J., & Ma, S. (2019). MG53 attenuates lipopolysaccharide-induced neurotoxicity and neuroinflammation via inhibiting TLR4/NF-κB pathway in vitro and in vivo. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry, 95, 109684. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2019.109684[↩]
  25. Li, H., Duann, P., Li, Z., Zhou, X., Ma, J., Rovin, B. H., & Lin, P. H. (2022). The cell membrane repair protein MG53 modulates transcription factor NF-κB signaling to control kidney fibrosis. Kidney international, 101(1), 119–130. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.09.027[↩]
  26. Gao, Z. Q., Yang, C., Wang, Y. Y., Wang, P., Chen, H. L., Zhang, X. D., Liu, R., Li, W. L., Qin, X. J., Liang, X., & Hai, C. X. (2008). RAGE upregulation and nuclear factor-kappaB activation associated with ageing rat cardiomyocyte dysfunction. General physiology and biophysics, 27(3), 152–158.[↩]
  27. Zhang, L., Zhao, J., Mu, X., McGowan, S. J., Angelini, L., O’Kelly, R. D., Yousefzadeh, M. J., Sakamoto, A., Aversa, Z., LeBrasseur, N. K., Suh, Y., Huard, J., Kamenecka, T. M., Niedernhofer, L. J., & Robbins, P. D. (2021). Novel small molecule inhibition of IKK/NF-κB activation reduces markers of senescence and improves healthspan in mouse models of aging. Aging cell, 20(12), e13486. https://doi.org/10.1111/acel.13486[↩]
  28. Karakasilioti, I., Kamileri, I., Chatzinikolaou, G., Kosteas, T., Vergadi, E., Robinson, A. R., Tsamardinos, I., Rozgaja, T. A., Siakouli, S., Tsatsanis, C., Niedernhofer, L. J., & Garinis, G. A. (2013). DNA damage triggers a chronic autoinflammatory response, leading to fat depletion in NER progeria. Cell metabolism, 18(3), 403–415. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2013.08.011[↩]
  29. Niedernhofer, L. J., Garinis, G. A., Raams, A., Lalai, A. S., Robinson, A. R., Appeldoorn, E., Odijk, H., Oostendorp, R., Ahmad, A., van Leeuwen, W., Theil, A. F., Vermeulen, W., van der Horst, G. T., Meinecke, P., Kleijer, W. J., Vijg, J., Jaspers, N. G., & Hoeijmakers, J. H. (2006). A new progeroid syndrome reveals that genotoxic stress suppresses the somatotroph axis. Nature, 444(7122), 1038–1043. https://doi.org/10.1038/nature05456[↩]
  30. Tilstra, J. S., Robinson, A. R., Wang, J., Gregg, S. Q., Clauson, C. L., Reay, D. P., Nasto, L. A., St Croix, C. M., Usas, A., Vo, N., Huard, J., Clemens, P. R., Stolz, D. B., Guttridge, D. C., Watkins, S. C., Garinis, G. A., Wang, Y., Niedernhofer, L. J., & Robbins, P. D. (2012). NF-κB inhibition delays DNA damage-induced senescence and aging in mice. The Journal of clinical investigation, 122(7), 2601–2612. https://doi.org/10.1172/JCI45785[↩]
  31. Lorenzini, A., Johnson, F. B., Oliver, A., Tresini, M., Smith, J. S., Hdeib, M., Sell, C., Cristofalo, V. J., & Stamato, T. D. (2009). Significant correlation of species longevity with DNA double strand break recognition but not with telomere length. Mechanisms of ageing and development, 130(11-12), 784–792. https://doi.org/10.1016/j.mad.2009.10.004[↩]
  32. Ma, S., Upneja, A., Galecki, A., Tsai, Y. M., Burant, C. F., Raskind, S., Zhang, Q., Zhang, Z. D., Seluanov, A., Gorbunova, V., Clish, C. B., Miller, R. A., & Gladyshev, V. N. (2016). Cell culture-based profiling across mammals reveals DNA repair and metabolism as determinants of species longevity. eLife, 5, e19130. https://doi.org/10.7554/eLife.19130[↩]
  33. Fushan, A. A., Turanov, A. A., Lee, S. G., Kim, E. B., Lobanov, A. V., Yim, S. H., Buffenstein, R., Lee, S. R., Chang, K. T., Rhee, H., Kim, J. S., Yang, K. S., & Gladyshev, V. N. (2015). Gene expression defines natural changes in mammalian lifespan. Aging cell, 14(3), 352–365. https://doi.org/10.1111/acel.12283[↩]
  34. Keane, M., Semeiks, J., Webb, A. E., Li, Y. I., Quesada, V., Craig, T., Madsen, L. B., van Dam, S., Brawand, D., Marques, P. I., Michalak, P., Kang, L., Bhak, J., Yim, H. S., Grishin, N. V., Nielsen, N. H., Heide-Jørgensen, M. P., Oziolor, E. M., Matson, C. W., Church, G. M., … de Magalhães, J. P. (2015). Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome. Cell reports, 10(1), 112–122. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.12.008[↩]
  35. Zhang, G., Cowled, C., Shi, Z., Huang, Z., Bishop-Lilly, K. A., Fang, X., Wynne, J. W., Xiong, Z., Baker, M. L., Zhao, W., Tachedjian, M., Zhu, Y., Zhou, P., Jiang, X., Ng, J., Yang, L., Wu, L., Xiao, J., Feng, Y., Chen, Y., … Wang, J. (2013). Comparative analysis of bat genomes provides insight into the evolution of flight and immunity. Science (New York, N.Y.), 339(6118), 456–460. https://doi.org/10.1126/science.1230835[↩]
  36. MacRae, S. L., Zhang, Q., Lemetre, C., Seim, I., Calder, R. B., Hoeijmakers, J., Suh, Y., Gladyshev, V. N., Seluanov, A., Gorbunova, V., Vijg, J., & Zhang, Z. D. (2015). Comparative analysis of genome maintenance genes in naked mole rat, mouse, and human. Aging cell, 14(2), 288–291. https://doi.org/10.1111/acel.12314[↩]
  37. Miyamoto S. (2011). Nuclear initiated NF-κB signaling: NEMO and ATM take center stage. Cell research, 21(1), 116–130. https://doi.org/10.1038/cr.2010.179[↩]
  38. Huang, T. T., Wuerzberger-Davis, S. M., Wu, Z. H., & Miyamoto, S. (2003). Sequential modification of NEMO/IKKgamma by SUMO-1 and ubiquitin mediates NF-kappaB activation by genotoxic stress. Cell, 115(5), 565–576. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00895-x[↩]
  39. Kang, C., Xu, Q., Martin, T. D., Li, M. Z., Demaria, M., Aron, L., Lu, T., Yankner, B. A., Campisi, J., & Elledge, S. J. (2015). The DNA damage response induces inflammation and senescence by inhibiting autophagy of GATA4. Science (New York, N.Y.), 349(6255), aaa5612. https://doi.org/10.1126/science.aaa5612[↩]
  40. Cau, P., Navarro, C., Harhouri, K., Roll, P., Sigaudy, S., Kaspi, E., Perrin, S., De Sandre-Giovannoli, A., & Lévy, N. (2014). Nuclear matrix, nuclear envelope and premature aging syndromes in a translational research perspective. Seminars in cell & developmental biology, 29, 125–147. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.03.021[↩]
  41. Gordon, L. B., Rothman, F. G., López-Otín, C., & Misteli, T. (2014). Progeria: a paradigm for translational medicine. Cell, 156(3), 400–407. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.12.028[↩]
  42. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039[↩][↩]
  43. Cau, P., Navarro, C., Harhouri, K., Roll, P., Sigaudy, S., Kaspi, E., Perrin, S., De Sandre-Giovannoli, A., & Lévy, N. (2014). Nuclear matrix, nuclear envelope and premature aging syndromes in a translational research perspective. Seminars in cell & developmental biology, 29, 125–147. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.03.021[↩]
  44. Osorio, F. G., de la Rosa, J., & Freije, J. M. (2013). Luminescence-based in vivo monitoring of NF-κB activity through a gene delivery approach. Cell communication and signaling : CCS, 11(1), 19. https://doi.org/10.1186/1478-811X-11-19[↩]
  45. Moskalev, A., & Shaposhnikov, M. (2011). Pharmacological inhibition of NF-κB prolongs lifespan of Drosophila melanogaster. Aging, 3(4), 391–394. https://doi.org/10.18632/aging.100314[↩]
  46. Balistreri, C. R., Candore, G., Accardi, G., Colonna-Romano, G., & Lio, D. (2013). NF-κB pathway activators as potential ageing biomarkers: targets for new therapeutic strategies. Immunity & ageing : I & A, 10(1), 24. https://doi.org/10.1186/1742-4933-10-24[↩]
  47. Zhang, C., Lin, G., Wan, W., Li, X., Zeng, B., Yang, B., & Huang, C. (2012). Resveratrol, a polyphenol phytoalexin, protects cardiomyocytes against anoxia/reoxygenation injury via the TLR4/NF-κB signaling pathway. International journal of molecular medicine, 29(4), 557–563. https://doi.org/10.3892/ijmm.2012.885[↩]
  48. Liu, Y., Li, X., & Jin, A. (2020). Rapamycin Inhibits Nf-ΚB Activation by Autophagy to Reduce Catabolism in Human Chondrocytes. Journal of investigative surgery : the official journal of the Academy of Surgical Research, 33(9), 861–873. https://doi.org/10.1080/08941939.2019.1574321[↩]
  49. Dan, H. C., Cooper, M. J., Cogswell, P. C., Duncan, J. A., Ting, J. P., & Baldwin, A. S. (2008). Akt-dependent regulation of NF-{kappa}B is controlled by mTOR and Raptor in association with IKK. Genes & development, 22(11), 1490–1500. https://doi.org/10.1101/gad.1662308[↩]
  50. Ryu, S., Han, J., Norden-Krichmar, T. M., Zhang, Q., Lee, S., Zhang, Z., Atzmon, G., Niedernhofer, L. J., Robbins, P. D., Barzilai, N., Schork, N. J., & Suh, Y. (2021). Genetic signature of human longevity in PKC and NF-κB signaling. Aging cell, 20(7), e13362. https://doi.org/10.1111/acel.13362[↩]
  51. Zannas, A. S., Jia, M., Hafner, K., Baumert, J., Wiechmann, T., Pape, J. C., Arloth, J., Ködel, M., Martinelli, S., Roitman, M., Röh, S., Haehle, A., Emeny, R. T., Iurato, S., Carrillo-Roa, T., Lahti, J., Räikkönen, K., Eriksson, J. G., Drake, A. J., Waldenberger, M., … Binder, E. B. (2019). Epigenetic upregulation of FKBP5 by aging and stress contributes to NF-κB-driven inflammation and cardiovascular risk. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(23), 11370–11379. https://doi.org/10.1073/pnas.1816847116[↩][↩]
  52. Cheng, H., Xuan, H., Green, C. D., Han, Y., Sun, N., Shen, H., McDermott, J., Bennett, D. A., Lan, F., & Han, J. J. (2018). Repression of human and mouse brain inflammaging transcriptome by broad gene-body histone hyperacetylation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 115(29), 7611–7616. https://doi.org/10.1073/pnas.1800656115[↩]
  53. https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/cxcl10[↩]
  54. Gowers, I. R., Walters, K., Kiss-Toth, E., Read, R. C., Duff, G. W., & Wilson, A. G. (2011). Age-related loss of CpG methylation in the tumour necrosis factor promoter. Cytokine, 56(3), 792–797. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2011.09.009[↩]
  55. Steegenga, W. T., Boekschoten, M. V., Lute, C., Hooiveld, G. J., de Groot, P. J., Morris, T. J., Teschendorff, A. E., Butcher, L. M., Beck, S., & Müller, M. (2014). Genome-wide age-related changes in DNA methylation and gene expression in human PBMCs. Age (Dordrecht, Netherlands), 36(3), 9648. https://doi.org/10.1007/s11357-014-9648-x[↩]
  56. Bradburn, S., McPhee, J., Bagley, L., Carroll, M., Slevin, M., Al-Shanti, N., Barnouin, Y., Hogrel, J. Y., Pääsuke, M., Gapeyeva, H., Maier, A., Sipilä, S., Narici, M., Robinson, A., Mann, D., Payton, A., Pendleton, N., Butler-Browne, G., & Murgatroyd, C. (2018). Dysregulation of C-X-C motif ligand 10 during aging and association with cognitive performance. Neurobiology of aging, 63, 54–64. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2017.11.009[↩]
  57. Stranks, A. J., Hansen, A. L., Panse, I., Mortensen, M., Ferguson, D. J., Puleston, D. J., Shenderov, K., Watson, A. S., Veldhoen, M., Phadwal, K., Cerundolo, V., & Simon, A. K. (2015). Autophagy Controls Acquisition of Aging Features in Macrophages. Journal of innate immunity, 7(4), 375–391. https://doi.org/10.1159/000370112[↩]
  58. Khalil, H., Tazi, M., Caution, K., Ahmed, A., Kanneganti, A., Assani, K., Kopp, B., Marsh, C., Dakhlallah, D., & Amer, A. O. (2016). Aging is associated with hypermethylation of autophagy genes in macrophages. Epigenetics, 11(5), 381–388. https://doi.org/10.1080/15592294.2016.1144007[↩]
  59. Agrawal, A., Tay, J., Yang, G. E., Agrawal, S., & Gupta, S. (2010). Age-associated epigenetic modifications in human DNA increase its immunogenicity. Aging, 2(2), 93–100. https://doi.org/10.18632/aging.100121[↩]
  60. Aprahamian, T., Takemura, Y., Goukassian, D., & Walsh, K. (2008). Ageing is associated with diminished apoptotic cell clearance in vivo. Clinical and experimental immunology, 152(3), 448–455. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2008.03658.x[↩]
  61. Paludan S. R. (2015). Activation and regulation of DNA-driven immune responses. Microbiology and molecular biology reviews : MMBR, 79(2), 225–241. https://doi.org/10.1128/MMBR.00061-14[↩]
  62. Urban, L. A., Trinh, A., Pearlman, E., Siryaporn, A., & Downing, T. L. (2021). The impact of age-related hypomethylated DNA on immune signaling upon cellular demise. Trends in immunology, 42(6), 464–468. https://doi.org/10.1016/j.it.2021.04.005[↩]
  63. Gasche, J. A., Hoffmann, J., Boland, C. R., & Goel, A. (2011). Interleukin-6 promotes tumorigenesis by altering DNA methylation in oral cancer cells. International journal of cancer, 129(5), 1053–1063. https://doi.org/10.1002/ijc.25764[↩]
  64. Salminen, A., Kaarniranta, K., Hiltunen, M., & Kauppinen, A. (2014). Histone demethylase Jumonji D3 (JMJD3/KDM6B) at the nexus of epigenetic regulation of inflammation and the aging process. Journal of molecular medicine (Berlin, Germany), 92(10), 1035–1043. https://doi.org/10.1007/s00109-014-1182-x[↩]
  65. De Santa, F., Totaro, M. G., Prosperini, E., Notarbartolo, S., Testa, G., & Natoli, G. (2007). The histone H3 lysine-27 demethylase Jmjd3 links inflammation to inhibition of polycomb-mediated gene silencing. Cell, 130(6), 1083–1094. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.08.019[↩]
  66. Agger, K., Cloos, P. A., Rudkjaer, L., Williams, K., Andersen, G., Christensen, J., & Helin, K. (2009). The H3K27me3 demethylase JMJD3 contributes to the activation of the INK4A-ARF locus in response to oncogene- and stress-induced senescence. Genes & development, 23(10), 1171–1176. https://doi.org/10.1101/gad.510809[↩]
  67. Li, X., Yu, W., Qian, X., Xia, Y., Zheng, Y., Lee, J. H., Li, W., Lyu, J., Rao, G., Zhang, X., Qian, C. N., Rozen, S. G., Jiang, T., & Lu, Z. (2017). Nucleus-Translocated ACSS2 Promotes Gene Transcription for Lysosomal Biogenesis and Autophagy. Molecular cell, 66(5), 684–697.e9. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.04.026[↩]
  68. Wang, L., Xu, C., Johansen, T., Berger, S. L., & Dou, Z. (2021). SIRT1 – a new mammalian substrate of nuclear autophagy. Autophagy, 17(2), 593–595. https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1860541[↩]
  69. Ou, X., Lee, M. R., Huang, X., Messina-Graham, S., & Broxmeyer, H. E. (2014). SIRT1 positively regulates autophagy and mitochondria function in embryonic stem cells under oxidative stress. Stem cells (Dayton, Ohio), 32(5), 1183–1194. https://doi.org/10.1002/stem.1641[↩]
  70. Levine, B., Mizushima, N., & Virgin, H. W. (2011). Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 469(7330), 323–335. https://doi.org/10.1038/nature09782[↩]
  71. Meng, Q., & Cai, D. (2011). Defective hypothalamic autophagy directs the central pathogenesis of obesity via the IkappaB kinase beta (IKKbeta)/NF-kappaB pathway. The Journal of biological chemistry, 286(37), 32324–32332. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.254417[↩]
  72. Salminen, A., Hyttinen, J. M., & Kaarniranta, K. (2011). AMP-activated protein kinase inhibits NF-κB signaling and inflammation: impact on healthspan and lifespan. Journal of molecular medicine (Berlin, Germany), 89(7), 667–676. https://doi.org/10.1007/s00109-011-0748-0[↩]
  73. Yeung, F., Hoberg, J. E., Ramsey, C. S., Keller, M. D., Jones, D. R., Frye, R. A., & Mayo, M. W. (2004). Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. The EMBO journal, 23(12), 2369–2380. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7600244[↩]
  74. Lee, I. H., Cao, L., Mostoslavsky, R., Lombard, D. B., Liu, J., Bruns, N. E., Tsokos, M., Alt, F. W., & Finkel, T. (2008). A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 105(9), 3374–3379. https://doi.org/10.1073/pnas.0712145105[↩]
  75. Jounai, N., Kobiyama, K., Shiina, M., Ogata, K., Ishii, K. J., & Takeshita, F. (2011). NLRP4 negatively regulates autophagic processes through an association with beclin1. Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 186(3), 1646–1655. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1001654[↩]
  76. Nivon, M., Abou-Samra, M., Richet, E., Guyot, B., Arrigo, A. P., & Kretz-Remy, C. (2012). NF-κB regulates protein quality control after heat stress through modulation of the BAG3-HspB8 complex. Journal of cell science, 125(Pt 5), 1141–1151. https://doi.org/10.1242/jcs.091041[↩]
  77. Salminen, A., Hyttinen, J. M., Kauppinen, A., & Kaarniranta, K. (2012). Context-Dependent Regulation of Autophagy by IKK-NF-κB Signaling: Impact on the Aging Process. International journal of cell biology, 2012, 849541. https://doi.org/10.1155/2012/849541[↩][↩]
  78. Djavaheri-Mergny, M., Amelotti, M., Mathieu, J., Besançon, F., Bauvy, C., Souquère, S., Pierron, G., & Codogno, P. (2006). NF-kappaB activation represses tumor necrosis factor-alpha-induced autophagy. The Journal of biological chemistry, 281(41), 30373–30382. https://doi.org/10.1074/jbc.M602097200[↩]
  79. Salminen, A., & Kaarniranta, K. (2010). Insulin/IGF-1 paradox of aging: regulation via AKT/IKK/NF-kappaB signaling. Cellular signalling, 22(4), 573–577. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2009.10.006[↩]
  80. Tamatani, M., Che, Y. H., Matsuzaki, H., Ogawa, S., Okado, H., Miyake, S., Mizuno, T., & Tohyama, M. (1999). Tumor necrosis factor induces Bcl-2 and Bcl-x expression through NFkappaB activation in primary hippocampal neurons. The Journal of biological chemistry, 274(13), 8531–8538. https://doi.org/10.1074/jbc.274.13.8531[↩]
  81. Miller, K. N., Victorelli, S. G., Salmonowicz, H., Dasgupta, N., Liu, T., Passos, J. F., & Adams, P. D. (2021). Cytoplasmic DNA: sources, sensing, and role in aging and disease. Cell, 184(22), 5506–5526. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.034[↩]
  82. Guerville, F., De Souto Barreto, P., Ader, I., Andrieu, S., Casteilla, L., Dray, C., Fazilleau, N., Guyonnet, S., Langin, D., Liblau, R., Parini, A., Valet, P., Vergnolle, N., Rolland, Y., & Vellas, B. (2020). Revisiting the Hallmarks of Aging to Identify Markers of Biological Age. The journal of prevention of Alzheimer’s disease, 7(1), 56–64. https://doi.org/10.14283/jpad.2019.50[↩]
  83. Hayashi M. (2016). The micronucleus test-most widely used in vivo genotoxicity test. Genes and environment : the official journal of the Japanese Environmental Mutagen Society, 38, 18. https://doi.org/10.1186/s41021-016-0044-x[↩]
  84. Bonassi, S., Coskun, E., Ceppi, M., Lando, C., Bolognesi, C., Burgaz, S., Holland, N., Kirsh-Volders, M., Knasmueller, S., Zeiger, E., Carnesoltas, D., Cavallo, D., da Silva, J., de Andrade, V. M., Demircigil, G. C., Domínguez Odio, A., Donmez-Altuntas, H., Gattas, G., Giri, A., Giri, S., … Fenech, M. (2011). The HUman MicroNucleus project on eXfoLiated buccal cells (HUMN(XL): the role of life-style, host factors, occupational exposures, health status, and assay protocol. Mutation research, 728(3), 88–97. https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2011.06.005[↩]
  85. Migliore, L., Coppedè, F., Fenech, M., & Thomas, P. (2011). Association of micronucleus frequency with neurodegenerative diseases. Mutagenesis, 26(1), 85–92. https://doi.org/10.1093/mutage/geq067[↩]
  86. Sánchez-Flores, M., Marcos-Pérez, D., Lorenzo-López, L., Maseda, A., Millán-Calenti, J. C., Bonassi, S., Pásaro, E., Laffon, B., & Valdiglesias, V. (2018). Frailty Syndrome and Genomic Instability in Older Adults: Suitability of the Cytome Micronucleus Assay As a Diagnostic Tool. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, 73(7), 864–872. https://doi.org/10.1093/gerona/glx258[↩]
  87. Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A., & Campisi, J. (2010). The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annual review of pathology, 5, 99–118. https://doi.org/10.1146/annurev-pathol-121808-102144[↩]
  88. Vizioli, M. G., Liu, T., Miller, K. N., Robertson, N. A., Gilroy, K., Lagnado, A. B., Perez-Garcia, A., Kiourtis, C., Dasgupta, N., Lei, X., Kruger, P. J., Nixon, C., Clark, W., Jurk, D., Bird, T. G., Passos, J. F., Berger, S. L., Dou, Z., & Adams, P. D. (2020). Mitochondria-to-nucleus retrograde signaling drives formation of cytoplasmic chromatin and inflammation in senescence. Genes & development, 34(5-6), 428–445. https://doi.org/10.1101/gad.331272.119[↩]
  89. Riley, J. S., & Tait, S. W. (2020). Mitochondrial DNA in inflammation and immunity. EMBO reports, 21(4), e49799. https://doi.org/10.15252/embr.201949799[↩]
  90. Jauhari, A., Baranov, S. V., Suofu, Y., Kim, J., Singh, T., Yablonska, S., Li, F., Wang, X., Oberly, P., Minnigh, M. B., Poloyac, S. M., Carlisle, D. L., & Friedlander, R. M. (2020). Melatonin inhibits cytosolic mitochondrial DNA-induced neuroinflammatory signaling in accelerated aging and neurodegeneration. The Journal of clinical investigation, 130(6), 3124–3136. https://doi.org/10.1172/JCI135026[↩]
  91. De Cecco, M., Ito, T., Petrashen, A. P., Elias, A. E., Skvir, N. J., Criscione, S. W., Caligiana, A., Brocculi, G., Adney, E. M., Boeke, J. D., Le, O., Beauséjour, C., Ambati, J., Ambati, K., Simon, M., Seluanov, A., Gorbunova, V., Slagboom, P. E., Helfand, S. L., Neretti, N., … Sedivy, J. M. (2019). L1 drives IFN in senescent cells and promotes age-associated inflammation. Nature, 566(7742), 73–78. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0784-9[↩]
  92. Salminen, A., Kauppinen, A., & Kaarniranta, K. (2012). Emerging role of NF-κB signaling in the induction of senescence-associated secretory phenotype (SASP). Cellular signalling, 24(4), 835–845. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2011.12.006[↩]
  93. Fafián-Labora, J. A., & O’Loghlen, A. (2021). NF-κB/IKK activation by small extracellular vesicles within the SASP. Aging cell, 20(7), e13426. https://doi.org/10.1111/acel.13426[↩]
  94. Harmer, S. L., Panda, S., & Kay, S. A. (2001). Molecular bases of circadian rhythms. Annual review of cell and developmental biology, 17, 215–253. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.17.1.215[↩]
  95. Jagannath, A., Taylor, L., Wakaf, Z., Vasudevan, S. R., & Foster, R. G. (2017). The genetics of circadian rhythms, sleep and health. Human molecular genetics, 26(R2), R128–R138. https://doi.org/10.1093/hmg/ddx240[↩]
  96. Jensen, L. D., Cao, Z., Nakamura, M., Yang, Y., Bräutigam, L., Andersson, P., Zhang, Y., Wahlberg, E., Länne, T., Hosaka, K., & Cao, Y. (2012). Opposing effects of circadian clock genes bmal1 and period2 in regulation of VEGF-dependent angiogenesis in developing zebrafish. Cell reports, 2(2), 231–241. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.07.005[↩]
  97. Kondratov, R. V., & Antoch, M. P. (2007). Circadian proteins in the regulation of cell cycle and genotoxic stress responses. Trends in cell biology, 17(7), 311–317. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2007.07.001[↩]
  98. Boomgarden, A. C., Sagewalker, G. D., Shah, A. C., Haider, S. D., Patel, P., Wheeler, H. E., Dubowy, C. M., & Cavanaugh, D. J. (2019). Chronic circadian misalignment results in reduced longevity and large-scale changes in gene expression in Drosophila. BMC genomics, 20(1), 14. https://doi.org/10.1186/s12864-018-5401-7[↩]
  99. Martinez-Nicolas, A., Madrid, J. A., García, F. J., Campos, M., Moreno-Casbas, M. T., Almaida-Pagán, P. F., Lucas-Sánchez, A., & Rol, M. A. (2018). Circadian monitoring as an aging predictor. Scientific reports, 8(1), 15027. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33195-3[↩]
  100. Lu, J. Y., Simon, M., Zhao, Y., Ablaeva, J., Corson, N., Choi, Y., Yamada, K., Schork, N. J., Hood, W. R., Hill, G. E., Miller, R. A., Seluanov, A., & Gorbunova, V. (2022). Comparative transcriptomics reveals circadian and pluripotency networks as two pillars of longevity regulation. Cell metabolism, 34(6), 836–856.e5. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.011[↩]
  101. Hodge, B. A., Meyerhof, G. T., Katewa, S. D., Lian, T., Lau, C., Bar, S., Leung, N. Y., Li, M., Li-Kroeger, D., Melov, S., Schilling, B., Montell, C., & Kapahi, P. (2022). Dietary restriction and the transcription factor clock delay eye aging to extend lifespan in Drosophila Melanogaster. Nature communications, 13(1), 3156. https://doi.org/10.1038/s41467-022-30975-4[↩]
  102. Liang, C., Liu, Z., Song, M., Li, W., Wu, Z., Wang, Z., Wang, Q., Wang, S., Yan, K., Sun, L., Hishida, T., Cai, Y., Belmonte, J., Guillen, P., Chan, P., Zhou, Q., Zhang, W., Qu, J., & Liu, G. H. (2021). Stabilization of heterochromatin by CLOCK promotes stem cell rejuvenation and cartilage regeneration. Cell research, 31(2), 187–205. https://doi.org/10.1038/s41422-020-0385-7[↩]
  103. Diao, Z., Ji, Q., Wu, Z., Zhang, W., Cai, Y., Wang, Z., Hu, J., Liu, Z., Wang, Q., Bi, S., Huang, D., Ji, Z., Liu, G. H., Wang, S., Song, M., & Qu, J. (2021). SIRT3 consolidates heterochromatin and counteracts senescence. Nucleic acids research, 49(8), 4203–4219. https://doi.org/10.1093/nar/gkab161[↩]
  104. Bi, S., Liu, Z., Wu, Z., Wang, Z., Liu, X., Wang, S., Ren, J., Yao, Y., Zhang, W., Song, M., Liu, G. H., & Qu, J. (2020). SIRT7 antagonizes human stem cell aging as a heterochromatin stabilizer. Protein & cell, 11(7), 483–504. https://doi.org/10.1007/s13238-020-00728-4[↩]
  105. Liang, C., Ke, Q., Liu, Z., Ren, J., Zhang, W., Hu, J., Wang, Z., Chen, H., Xia, K., Lai, X., Wang, Q., Yang, K., Li, W., Wu, Z., Wang, C., Yan, H., Jiang, X., Ji, Z., Ma, M., Long, X., … Liu, G. H. (2022). BMAL1 moonlighting as a gatekeeper for LINE1 repression and cellular senescence in primates. Nucleic acids research, 50(6), 3323–3347. https://doi.org/10.1093/nar/gkac146[↩]
  106. Shen, Y., Endale, M., Wang, W., Morris, A. R., Francey, L. J., Harold, R. L., Hammers, D. W., Huo, Z., Partch, C. L., Hogenesch, J. B., Wu, Z. H., & Liu, A. C. (2021). NF-κB modifies the mammalian circadian clock through interaction with the core clock protein BMAL1. PLoS genetics, 17(11), e1009933. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009933[↩]
  107. Maury, E., Navez, B., & Brichard, S. M. (2021). Circadian clock dysfunction in human omental fat links obesity to metabolic inflammation. Nature communications, 12(1), 2388. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22571-9[↩]
  108. Spengler, M. L., Kuropatwinski, K. K., Comas, M., Gasparian, A. V., Fedtsova, N., Gleiberman, A. S., Gitlin, I. I., Artemicheva, N. M., Deluca, K. A., Gudkov, A. V., & Antoch, M. P. (2012). Core circadian protein CLOCK is a positive regulator of NF-κB-mediated transcription. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109(37), E2457–E2465. https://doi.org/10.1073/pnas.1206274109[↩]
  109. Gareus, R., Kotsaki, E., Xanthoulea, S., van der Made, I., Gijbels, M. J., Kardakaris, R., Polykratis, A., Kollias, G., de Winther, M. P., & Pasparakis, M. (2008). Endothelial cell-specific NF-kappaB inhibition protects mice from atherosclerosis. Cell metabolism, 8(5), 372–383. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2008.08.016[↩]
  110. Yu, X. H., Zheng, X. L., & Tang, C. K. (2015). Nuclear Factor-κB Activation as a Pathological Mechanism of Lipid Metabolism and Atherosclerosis. Advances in clinical chemistry, 70, 1–30. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2015.03.004[↩]
  111. Hwang, J., Saha, A., Boo, Y. C., Sorescu, G. P., McNally, J. S., Holland, S. M., Dikalov, S., Giddens, D. P., Griendling, K. K., Harrison, D. G., & Jo, H. (2003). Oscillatory shear stress stimulates endothelial production of O2- from p47phox-dependent NAD(P)H oxidases, leading to monocyte adhesion. The Journal of biological chemistry, 278(47), 47291–47298. https://doi.org/10.1074/jbc.M305150200[↩]
  112. Chen, Z., Peng, I. C., Cui, X., Li, Y. S., Chien, S., & Shyy, J. Y. (2010). Shear stress, SIRT1, and vascular homeostasis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(22), 10268–10273. https://doi.org/10.1073/pnas.1003833107[↩]
  113. Peng, Y., Kim, J. M., Park, H. S., Yang, A., Islam, C., Lakatta, E. G., & Lin, L. (2016). AGE-RAGE signal generates a specific NF-κB RelA “barcode” that directs collagen I expression. Scientific reports, 6, 18822. https://doi.org/10.1038/srep18822[↩]
  114. Karban, A. S., Okazaki, T., Panhuysen, C. I., Gallegos, T., Potter, J. J., Bailey-Wilson, J. E., Silverberg, M. S., Duerr, R. H., Cho, J. H., Gregersen, P. K., Wu, Y., Achkar, J. P., Dassopoulos, T., Mezey, E., Bayless, T. M., Nouvet, F. J., & Brant, S. R. (2004). Functional annotation of a novel NFKB1 promoter polymorphism that increases risk for ulcerative colitis. Human molecular genetics, 13(1), 35–45. https://doi.org/10.1093/hmg/ddh008[↩]
  115. Luo, J. Y., Li, Y. H., Fang, B. B., Tian, T., Liu, F., Li, X. M., Gao, X. M., & Yang, Y. N. (2020). NFKB1 gene rs28362491 ins/del variation is associated with higher susceptibility to myocardial infarction in a Chinese Han population. Scientific reports, 10(1), 19518. https://doi.org/10.1038/s41598-020-72877-9[↩]
  116. Chang, S. H., Mori, D., Kobayashi, H., Mori, Y., Nakamoto, H., Okada, K., Taniguchi, Y., Sugita, S., Yano, F., Chung, U. I., Kim-Kaneyama, J. R., Yanagita, M., Economides, A., Canalis, E., Chen, D., Tanaka, S., & Saito, T. (2019). Excessive mechanical loading promotes osteoarthritis through the gremlin-1-NF-κB pathway. Nature communications, 10(1), 1442. https://doi.org/10.1038/s41467-019-09491-5[↩]
  117. Terai, K., Matsuo, A., & McGeer, P. L. (1996). Enhancement of immunoreactivity for NF-kappa B in the hippocampal formation and cerebral cortex of Alzheimer’s disease. Brain research, 735(1), 159–168. https://doi.org/10.1016/0006-8993(96)00310-1[↩]
  118. Jones, S. V., & Kounatidis, I. (2017). Nuclear Factor-Kappa B and Alzheimer Disease, Unifying Genetic and Environmental Risk Factors from Cell to Humans. Frontiers in immunology, 8, 1805. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01805[↩]
  119. Chen, C. H., Zhou, W., Liu, S., Deng, Y., Cai, F., Tone, M., Tone, Y., Tong, Y., & Song, W. (2012). Increased NF-κB signalling up-regulates BACE1 expression and its therapeutic potential in Alzheimer’s disease. The international journal of neuropsychopharmacology, 15(1), 77–90. https://doi.org/10.1017/S1461145711000149[↩]
  120. Ju Hwang, C., Choi, D. Y., Park, M. H., & Hong, J. T. (2019). NF-κB as a Key Mediator of Brain Inflammation in Alzheimer’s Disease. CNS & neurological disorders drug targets, 18(1), 3–10. https://doi.org/10.2174/1871527316666170807130011[↩]
  121. Camandola, S., & Mattson, M. P. (2007). NF-kappa B as a therapeutic target in neurodegenerative diseases. Expert opinion on therapeutic targets, 11(2), 123–132. https://doi.org/10.1517/14728222.11.2.123[↩]
  122. Cai, D., Yuan, M., Frantz, D. F., Melendez, P. A., Hansen, L., Lee, J., & Shoelson, S. E. (2005). Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nature medicine, 11(2), 183–190. https://doi.org/10.1038/nm1166[↩]
  123. Xu, H., Barnes, G. T., Yang, Q., Tan, G., Yang, D., Chou, C. J., Sole, J., Nichols, A., Ross, J. S., Tartaglia, L. A., & Chen, H. (2003). Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. The Journal of clinical investigation, 112(12), 1821–1830. https://doi.org/10.1172/JCI19451[↩]
  124. Li, Z. Y., Chen, Z. L., Zhang, T., Wei, C., & Shi, W. Y. (2016). TGF-β and NF-κB signaling pathway crosstalk potentiates corneal epithelial senescence through an RNA stress response. Aging, 8(10), 2337–2354. https://doi.org/10.18632/aging.101050[↩]
  125. Sen R. (2011). The origins of NF-κB. Nature immunology, 12(8), 686–688. https://doi.org/10.1038/ni.2071[↩]