Анастасия Позняк

Анастасия Позняк

  • Home
  • Pages
  • Klotho: от судьбы не уйдёшь?

Klotho: от судьбы не уйдёшь?

Белок, названный в честь древнегреческой богини судьбы Клото, был открыт японскими учеными в 90-х годах прошлого века. В ходе генетических экспериментов с животными вводимый трансген случайно встроился в неизвестный ранее ген, нарушив его функцию, в результате у мышей развивалось ускоренное старение. Какой интересный ген, подумали учёные.

Генетика

В итоге за геном Klotho (он же KL) наблюдают уже 30 лет. Он явно связан с возрастными процессами, но подходит ли для будущей генной терапии? Исследование 2009 года с аккуратным оптимизмом отвечает положительно: у животных с повышенной экспрессией Klotho наблюдалось замедленное старение и увеличение продолжительности жизни.1 Есть три изоформы белка Клото, α, β и γ, и наиболее хорошо изучен α-Klotho. Эксперименты показали, что он участвует в регуляции ряда физиологических процессов:
  • служит рецептором, регулирующим концентрацию фосфатов в крови;
  • может блокировать сигнальный путь инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1), что оказывает благоприятный эффект на продолжительность жизни;2
  • участвует в регуляции воспаления, окислительного стресса, клеточного старения и энергетического метаболизма.3 4 5 6

Уровень белка Klotho снижается при значительном числе патологий. В первую очередь, при болезнях почек (нефропатии) различного происхождения и связанных с ними заболеваниями, такими как гипертония и сахарный диабет. А также при сердечно-сосудистых, онко- и нейродегенеративных болезнях.7

С почками и нейродегенерацией неудивительно. Ведь белок Klotho экспрессируется в клетках почечных канальцев и в сосудистом сплетении головного мозга. Более низкие уровни экспрессии обнаруживаются в паращитовидных железах, гипофизе, гладкой мускулатуре артерий, поджелудочной железе, семенниках, яичниках и эпидермисе.

Самые последние, 2021 года, исследования опять же указывают на сильную взаимосвязь уровней Klotho с когнитивной дисфункцией и нейродегенерацией. Так, британский невролог Найджел Хупер (Nigel Hooper) с коллегами описал механизмы участия Klotho в защите мозга от возрастной дегенерации. Наш белок обеспечивает оптимальную синаптическую функцию, то есть функцию передачи сигналов, клеткам мозга. Делает он это через следующие механизмы: через активацию передачи сигналов NMDA-рецептора, через стимуляцию системы антиоксидантной защиты, он также снижает уровни воспаления, стимулирует аутофагию и помогает очищать β-амилоид.8

Также ученые описали возможные пути повышения уровня Klotho в головном мозге: повышение экспрессии гена в мозге с помощью вирусных векторов, введение рекомбинантных растворимых форм Klotho и использование низкомолекулярных активаторов.8 За что им большое спасибо — это ещё один небольшой шаг к генной терапии старения.

Японские исследователи из университета Осаки описали Klotho в качестве биомаркера характерных возраст-зависимых патологий. Низкий уровень Klotho — нехорошо, он связан с повышением уровня глюкозы и холестерина (ЛПНП), увеличением количества висцерального жира и повышением кровяного давления, к тому же растут риски развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.9

В другой работе 2021 года, опубликованной в журнале Frontiers of Cell and Developmental Biology, исследователи описали роль фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и Klotho в онкогенезе. Klotho выступает в качестве онкосупрессора. И делает это за счет того, что гасит передачу сигналов IGF-1 (что, как мы писали выше, уже было известно как минимум с 2005 года) и Wnt/β-catenin.10

А чуть ранее, в несчастливом 2020 году, была описана положительная роль растворимой формы Klotho. Она противодействовала развитию сердечного фиброза. К тому же, совместная терапия Klotho (повышение уровня экспрессии с помощью вирусного вектора) и растворимого рецептора трансформирующего фактора роста 2 (sTGFβR2) облегчала течение остеоартрита у модельных животных.11 12

Ну что ж. Связь со старением человека заметная, и даже есть небольшие подвижки в разработке потенциальных терапий, но пока только в работе с модельными животными. Очень ждём новостей о Клото от фармкомпаний.

Анастасия Позняк

Анастасия Позняк

Читайте также

Генетическое редактирование

Увеличение продолжительности жизни мух за счет комбинации отдельных генов, что в последствие может быть перенесено на человека

Подробнее

Напишите нам

  1. Kuro-o M. (2009). Klotho and aging. Biochimica et biophysica acta, 1790(10), 1049–1058. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2009.02.005[↩]
  2. Kurosu, H., Yamamoto, M., Clark, J. D., Pastor, J. V., Nandi, A., Gurnani, P., McGuinness, O. P., Chikuda, H., Yamaguchi, M., Kawaguchi, H., Shimomura, I., Takayama, Y., Herz, J., Kahn, C. R., Rosenblatt, K. P., & Kuro-o, M. (2005). Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science (New York, N.Y.), 309(5742), 1829–1833. https://doi.org/10.1126/science.1112766[↩]
  3. Thurston, R. D., Larmonier, C. B., Majewski, P. M., Ramalingam, R., Midura-Kiela, M., Laubitz, D., Vandewalle, A., Besselsen, D. G., Mühlbauer, M., Jobin, C., Kiela, P. R., & Ghishan, F. K. (2010). Tumor necrosis factor and interferon-gamma down-regulate Klotho in mice with colitis. Gastroenterology, 138(4), 1384–1394.e13942. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2009.12.002[↩]
  4. Yamamoto, M., Clark, J. D., Pastor, J. V., Gurnani, P., Nandi, A., Kurosu, H., Miyoshi, M., Ogawa, Y., Castrillon, D. H., Rosenblatt, K. P., & Kuro-o, M. (2005). Regulation of oxidative stress by the anti-aging hormone klotho. The Journal of biological chemistry, 280(45), 38029–38034. https://doi.org/10.1074/jbc.M509039200[↩]
  5. Liu, F., Wu, S., Ren, H., & Gu, J. (2011). Klotho suppresses RIG-I-mediated senescence-associated inflammation. Nature cell biology, 13(3), 254–262. https://doi.org/10.1038/ncb2167[↩]
  6. Razzaque M. S. (2012). The role of Klotho in energy metabolism. Nature reviews. Endocrinology, 8(10), 579–587. https://doi.org/10.1038/nrendo.2012.75[↩]
  7. Нестерова, А. А., Глинка, Е. Ю., Тюренков, И. Н., & Перфилова, В. Н. (2020). Белок клото–универсальный регулятор физиологических процессов в организме. Успехи физиологических наук, 51(2), 88-104. https://doi.org/10.31857/S0301179820020083[↩]
  8. Hanson, K., Fisher, K., & Hooper, N. M. (2021). Exploiting the neuroprotective effects of α-klotho to tackle ageing- and neurodegeneration-related cognitive dysfunction. Neuronal signaling, 5(2), NS20200101. https://doi.org/10.1042/NS20200101[↩][↩]
  9. Nakanishi, K., Nishida, M., Taneike, M., Yamamoto, R., Moriyama, T., & Yamauchi-Takihara, K. (2021). Serum Klotho Levels Contribute to the Prevention of Disease Progression. International journal of general medicine, 14, 229–236. https://doi.org/10.2147/IJGM.S291437[↩]
  10. Ewendt, F., Feger, M., & Föller, M. (2021). Role of Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) and αKlotho in Cancer. Frontiers in cell and developmental biology, 8, 601006. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.601006[↩]
  11. Chen W. Y. (2020). Soluble Alpha-Klotho Alleviates Cardiac Fibrosis without Altering Cardiomyocytes Renewal. International journal of molecular sciences, 21(6), 2186. https://doi.org/10.3390/ijms21062186[↩]
  12. Martinez-Redondo, P., Guillen-Guillen, I., Davidsohn, N., Wang, C., Prieto, J., Kurita, M., Hatanaka, F., Zhong, C., Hernandez-Benitez, R., Hishida, T., Lezaki, T., Sakamoto, A., Nemeth, A. N., Hishida, Y., Esteban, C. R., Shojima, K., Huang, L., Shokhirev, M., Nuñez-Delicado, E., Campistol, J. M., … Belmonte, J. (2020). αKLOTHO and sTGFβR2 treatment counteract the osteoarthritic phenotype developed in a rat model. Protein & cell, 11(3), 219–226. https://doi.org/10.1007/s13238-019-00685-7[↩]