Светлана Бозрова

Светлана Бозрова

  • Home
  • Pages
  • Старение межклеточного матрикса

Старение межклеточного матрикса

Кожа

Напомним, что межклеточный матрикс — это сетчатая структура между клетками, которая в основном состоит из длинных долгоживущих молекул и «наполнителя» между ними. Главные его структурные компоненты — это волокна из гликопротеинов: коллагена и эластина, играющие в матриксе роль “пружин в матрасе”, а также заполняющие пространство между ними протеогликаны, такие как гиалуроновая кислота. Также важнейшую роль в функционировании матрикса играют металлопротеиназы — семейство ферментов, отвечающих за расщепление матриксных волокон.

Основные клетки, отвечающие за поддержание порядка в межклеточном матриксе — фибробласты. Они постоянно производят и выделяют в окружающее пространство упомянутые выше молекулы, что обеспечивает его своевременное обновление.

Со временем структурные элементы матрикса кожи утрачивают свою функцию в непредсказуемой последовательности. Процесс их старения не постепенен и не равномерен, кроме того, динамика старения коллагеновых и эластических волокон матрикса усложнена из-за мимических мышц, соединенных с кожей1. Несмотря на присутствие в коже фибробластов и выделяемых ими ферментов, отвечающих за расщепление старых элементов матрикса и замену их новыми, в динамическое равновесие старения и обновления внеклеточного матрикса рано или поздно необратимо нарушается2. Это связано с тем, что стареющий матрикс меняет свой состав, структуру и другие параметры, такие, как жёсткость и механическое натяжение2. Это, в свою очередь, влияет на фибробласты и другие клетки кожи, втягивая в процесс старения и их3.

Таким образом, повреждения накапливающиеся в компонентах кожи за счёт физических и химических факторов (таких, как ультрафиолетовое излучение или ферментативные и неферментативные реакции), начинают воздействовать на клеточные компоненты кожи. Старение одного за собой старение другого. Рассмотрим, какие именно процессы приводят к старению элементов матрикса, как они влияют на старение клеток кожи, и какие средства есть у организма для обращения этих процессов вспять.

Старение коллагеновых и эластических волокон

Главные структурные элементы внеклеточного матрикса кожи — волокна коллагена и эластина. Процессы их старения во многом сходны — ведь они подвергаются воздействию одних и тех же повреждающих факторов. Прежде всего, это фрагментация волокон матрикса — нарушение их физической целостности (Рис. 1).

Рисунок 1. Структура коллагеновых волокон молодой (с) и старой (d) кожи. Изображение получено с помощью сканирующего электронного микроскопа. Показано снижение плотности волокон с возрастом. Стрелками указаны концы повреждённых волокон в местах их фрагментации4

Причиной такой фрагментации могут быть самые разнообразные внешние и внутренние повреждающие факторы. К первой группе отнесем такие внешние факторы, как, например: ультрафиолет, активные формы кислорода (АФК), влияние табака и других химических веществ5  6 3 7. Они действуют случайно и вносят в молекулярные цепочки коллагеновых спиралей и эластических волокон первичные разрывы или же окисляют и химически видоизменяют их структуру.

Ультрафиолет и генерируемые им АФК — одни из ключевых факторов, запускающих старение матрикса по механизму подавления каскада TGF-b и, через него, подавления синтеза нового коллагена на месте разрушенных волокон4.

Металлопротеиназы матрикса

Повреждённые и окисленные внешними воздействиями коллаген и эластин, а также прочие структурные белки, образующие волокна матрикса, такие как фибриллин и фибронектин, утрачивают свои структурные функции. Однако в коже присутствует группа разнообразных ферментов, роль которых — расщеплять повреждённые компоненты матрикса для того, чтобы иметь возможность удалить его испорченные элементы и заменить их новыми6 8. Эти ферменты называют металлопротеиназами матрикса. Они действуют подобно ластикам, стирающим ненужные штрихи в сложном рисунке. Несмотря на то, что главная роль матриксных металлопротеиназ — ремоделирование межклеточного матрикса (то есть его обновление), нарушение в их работе может служить дополнительным повреждающим фактором, действие которого со временем накапливается. Например, металлопротениназы MMP1, MMP3 и MMP9 вместе расщепляют входящие в состав кожного каркаса молекулы коллагена типа I и типа III на фрагментированные дезорганизованные фибриллы. Эти разложившиеся продукты подавляют синтез коллагена, создавая петлю положительной обратной связи9. Интересно, что за активацию работы этих трёх ферментов отвечает тот же сигнальный белок АР1, который подавляет сигнальный путь TGF-b и синтез коллагена: один и тот же сигнал запускает разрушение матрикса и блокирует его возобновление — типичный “порочный круг”10 11.

Отдельно следует упомянуть про старение эластина. Благодаря своей уникальной структуре, обилию поперечных сшивок и долговечности он, в отличие от коллагена, не подвергается столь значительному ремоделированию в здоровых тканях и имеет период полураспада более 70 лет в таких тканях, как паренхима лёгких и аорта12 13 3. На протяжении всей жизни организма эластические волокна подвергаются разнообразным ферментативным, химическим и биофизическим воздействиям и накапливают повреждения из-за своего низкого уровня обновляемости14. Поэтому этот тип волокон особенно подвержен старению из-за накопления повреждений, вызванных действием разлагающих их ферментов (матриксные металлопротеиназы, сериновые протеазы и цистеиновые протеазы, медленно повреждающих эластин десятилетиями). Продукты расщепления эластических волокон — пептиды эластокины — способны, накапливаясь, вызывать стерильное возрастное воспаление. А это — вечный спутник и одна из главных причин старения практически любой ткани15. Гистологически процессы старения эластических волокон характеризуются фрагментацией и истончением эластиновых структур.

Поперечные сшивки волокон

Помимо физических и химических, в частности, ферментативных процессов, приводящих к фрагментации волокон матрикса, старение кожи сопровождается противоположным по смыслу, но не менее вредоносным процессом — формированием поперечных сшивок между коллагеновыми и эластическими волокнами16. В норме они формируют в коже сеть с определённой структурой. Однако ряд ферментативных и неферментативных химических реакций приводит к тому, что со временем сшивки между волокнами возникают слишком часто и не там, где надо17. Волокна как бы слипаются, а матрикс при этом теряет упругость, повышая жёсткость — один из ключевых параметров, ассоциированных с его старением2.

Так же, как и в случае с деградацией матрикса, в возникновении злополучных сшивок между его волокнами принимают активное участие ферменты, в норме необходимые для ремоделирования. Ведь в молодом, здоровом матриксе сшивки тоже должны образовываться для формирования его правильной структуры с оптимальной жёсткостью. За производство таких сшивок отвечают две группы ферментов:

  • трансглутаминазы18;
  • лизилоксидазы19.


Первые образуют сшивки между остатками глутамина и лизина, вторые — между остатками лизина соседних волокон матрикса. В процессе старения кожи эти ферменты регулярно совершают “ошибки”, производя поперечные сшивки не там, где надо (Рис. 2).

Рисунок 2. Механизм формирования поперечных сшивок между волокнами матрикса при помощи лизилоксидаз (А) и трансглутаминаз (В)20

Как коллаген, так и эластин богаты остатками лизина и гидроксилизина, образующими ковалентные поперечные сшивки при катализе лизилоксидазами. В результате волокна переплетаются, превращаясь в жёсткую сетеподобную структуру. Такая пронизанная
поперечными сшивками сетка, состоящая из плотно соединённых волокон, нерастворима в воде и устойчива к неспецифическим протеолитическим
ферментам20. Интересно, что лизилоксидазы способны к образованию сшивок как между двумя остатками лизина (бивалентные сшивки), так и между тремя остатками (тривалентные сшивки). Они образуются в ходе реакции внутримолекулярной альдольной конденсации21 (Рис. 2). Между би- и тривалентными сшивками могут идти дальнейшие реакции конденсации, приводящие к образованию четырёх- и пятивалентных сшивок, ещё сильнее стабилизирующих формирующуюся из молекул матрикса сетку22.

Не менее существенный вклад в формирование жёстких сетеподобных структур из элементов стареющего матрикса кожи вносят ферменты трансглутаминазы (Рис. 3). Зависимые от ионов кальция, они обладают трансамидазной активностью и катализируют необратимое формирование γ-глутамил-ε-лизиновых изопептидных связей между остатками глутамина и лизина (либо гистидина)23.

Рисунок 3. Атомно-силовая микрофотография неповреждённых коллагеновых волокон (слева) и коллагеновых волокон, подвергшихся воздействию трансглутаминаз (справа)

Воздействие трансглутаминаз приводит к уменьшению диаметра волокон и повышению их плотности24.

Вышеописанные ферментативные реакции — не единственный тип химических взаимодействий, ускоряющих старение матрикса. Помимо неправильной работы ферментов, сшивки могут формироваться и в результате спонтанных необратимых химических реакций между его элементами. Например, образовывать сшивки между соседними волокнами способны два произвольных остатка аспарагина и лизина в составе этих волокон25.

Волокна внеклеточного матрикса могут стареть, не только подвергаясь разрывам или сшивкам, но и другим химическим модификациям. Например, группа французских исследователей показала, что важный маркер старения матрикса — это карбамилирование — присоединение к аминогруппам белков остатков изоциановой кислоты, одного из продуктов распада мочевины26 (Рис. 4).

При карбамилировании остатков лизина в долгоживущих белках матрикса накапливается гомоцитруллин. Его содержание напрямую коррелирует с возрастом и обратно пропорционально продолжительности жизни у мышей, коров и людей26. Появление гомоцитруллиновых остатков в молекулах коллагена приводит к дестабилизации его трёхспиральной структуры и, как следствие, к снижению его устойчивости к температуре, действию металлопротеиназ и другим факторам деградации. В отличие от сшивок, возникающих в результате воздействия лизилоксидаз и трансглутаминаз, сшивки от карбамилирования не делают волокна коллагена жёстче. Напротив, они становятся более хрупкими. Общее здесь одно — от такой модификации организму тоже очень сложно избавиться самостоятельно.

Рисунок 4. Химическая реакция карбонилирования лизина с образованием гомоцитруллина26

В качестве последнего, но отнюдь не наименее важного, фактора старения коллагеновых и эластиновых волокон матрикса назовем гликирование — неферментативную реакцию волокн с остатками сахаров, также приводящую к формированию поперечных сшивок27. Эту группу реакций и её влияние на стареющий матрикс рассматривается в отдельном разделе.

Старение протеогликанов

Помимо гликопротеинового компонента — коллагеновых и эластических волокон, внеклеточный матрикс кожи содержит и второй, не менее важный компонент — протеогликаны, такие, как гиалуроновая кислота. Если гликопротеины — это каркас матрикса, придающий ему эластичность, упругость и жёсткость, то протеогликаны — это его “мягкая набивка”. Они способны удерживать большое количество воды и сопротивляться внешнему давлению. Таким образом, они отвечают за механическую поддержку структуры ткани и обеспечение миграции клеток28. Наиболее распространенные протеогликаны кожи человека — декорин, перлекан и версикан. Отметим, что декорин взаимодействует с коллагеном, перлекан входит в состав базальных пластинок кожного эпителия и задействован при клеточной адгезии, а версикан находится в эластических волокнах кожи29. Оба протеогликана играют важную роль в изменениях, происходящих с течением времени c кожей человека.

Размер молекул декорина уменьшается с возрастом, а цепи гликозаминогликанов декорина в коже человека укорачиваются в процессе старения. Подобное возрастное уменьшение размера цепочек гликозаминогликанов, скорее всего, связано с повышением хрупкости кожи у пожилых людей30. Общий уровень содержания сульфатированных гликозаминогликанов в стареющей коже также падает31. Кроме того, относительные пропорции содержания гликозаминогликанов также изменяются: в образцах кожи с естественным старением наблюдается снижение количества гепарансульфата и хондроитинсульфата, особенно хондроитин-6-сульфата в базальной мембране, в то время как содержание кератансульфата и дерматансульфата, наоборот, увеличивается32.

В коже плода по сравнению со зрелой кожей, экспрессия хондроитинсульфата выше. Это может способствовать способности кожи плода к заживлению без рубцов33. В отличие от естественно состарившейся кожи, кожа, стареющая под воздействием ультрафиолета, наоборот демонстрирует повышение общего уровня сульфатированных гликозаминогликанов34.

Влияние стареющего матрикса на клетки кожи

Итак, мы выяснили, что с возрастом, с одной стороны, происходит повреждение и фрагментация волокон внеклеточного матрикса, а с другой — их ферментативное и неферментативное сшивание поперечными сшивками. В результате повышается жёсткость матрикса. С нарастанием жёсткости, при задействовании сигнальных путей формируются петли положительной обратной связи, ещё больше увеличивающие жёсткость матрикса и степень его деградации и фрагментации. Матрикс с повышенной жёсткостью и механическим напряжением начинает влиять на расположенные в нём фибробласты и другие клетки кожи. В итоге стареющая от повреждающих факторов среда (напомним, что по объёму внеклеточный матрикс составляет основную часть кожи и придает ей прочность и упругость) приводит к старению живущих в ней клеток, и происходит это следующим образом.

Фибробласты и клетки эпителия, населяющие внеклеточный матрикс — это не статичные объекты. Они взаимодействуют с окружающей их средой множеством способов (Рис. 5). Клетки чувствуют степень жёсткости матрикса при помощи различных белков-рецепторов. Силы натяжения, сжатия и сдвига перекодируются в биохимические сигналы. Этот процесс известен как механотрансдукция. В ходе механотрансдукции механическое напряжение матрикса приводит к образованию на неём так называемых фокальных контактов — белковых образований, при помощи которых клетка “цепляется” за матрикс. От фокальных контактов в глубину клетки уходят стресс-фибриллы — натянутые белковые нити, которые передают механическое напряжение внутрь клетки и запускают разнообразные сигнальные каскады35. С одной стороны, стресс-фибриллы соединяются через фокальные контакты с матриксом, с другой — крепятся к оболочкам клеточных ядер. Натяжение этих “внутриклеточных канатов” вносит значимый вклад в создание сил напряжения внутри и снаружи клеток36. Таким образом, жёсткость внеклеточного матрикса влияет на клеточные ядра. В частности, от неё зависит уровень компактизации ядерного хроматина и, как следствие, экспрессия генов и изменение физиологии клеток37.

Жёсткость матрикса растёт с возрастом. Нарушения в его структуре влияют на физиологию клеток: падает их способность прикрепляться к матриксу, снижается подвижность38. Более того, рост жёсткости матрикса приводит к выделению клетками факторов роста, стимулирующих синтез компонентов матрикса и ещё сильнее повышающих его жёсткость2.

Рисунок 5. Способы взаимодействия клетки с окружающим её матриксом. Снижение эластичности и повышение жёсткости матрикса влияет на поляризацию и миграцию клеток, а также на выделение ими факторов роста и компонентов матрикса. Клетка получает сигналы о состоянии матрикса через белки-механосенсоры и клеточные сигнальные каскады и процессы, переводящие механическую стимуляцию в химический сигнал с помощью механочувствительных каналов

В молодой коже фибробласты призводят в основном фибриллы коллагена I типа, формирующие окружающий их матрикс. Они прикрепляются к нему и проявляют «молодой» фенотип, характеризующийся сохранением состава и структурной организации внеклеточного матрикса кожи. Однако, в процессе старения взаимодействия фибробластов и матрикса нарушаются из-за фрагментации коллагеновых фибрилл и повышения жёсткости матрикса за счёт возникновения в нём поперечных сшивок. Эти нарушения вызывают снижение скорости миграции фибробластов.

Возросшее механическое напряжение матрикса неизбежно приводит к возникновению у них «старого» фенотипа. Общее направление воздействия деградации внеклеточного матрикса на фибробласты в стареющей коже заключается в изменении их морфологии. Из уплощенных, растянутых и контактирующих с многочисленными неповрежденными коллагеновыми волокнами клеток они превращаются в съёжившиеся клетки с маленьким объёмом цитоплазмы и отсутствием прямой связи с окружающими их фрагментированными коллагеновыми фибриллами4.

Такие фибробласты синтезируют меньше белков матрикса и больше металлопротеиназ, разлагающих матрикс. Дисбаланс гомеостаза внеклеточного матрикса приводит к ещё большему повреждению его волокон за счёт возникновения самовоспроизводящегося порочного круга4.

Кроме того, при возрастном разрушении внеклеточного матрикса высвобождаются провоспалительные медиаторы и нарушаются защищенные ниши населяющих его стволовых клеток, что приводит к нарушению процесса их самообновления (Рис.6). Все это способствует cтимуляции дальнейшего разрушения матрикса, старения и апоптоза фибробластов4 (Рис. 6).

Заключение

Итак, сформулируем в конце главы общие закономерности старения матрикса. Под воздействием времени и внешних факторов, таких как активные формы кислорода и ультрафиолет, нарушается равновесие между разрушением коллагеновых и эластических волокон и их восстановлением. Немаловажную роль в этом процессе играет активация фактора АР1, подавляющего синтез коллагена и стимулирующего работу разрушающих его металлопротеиназ. Параллельно растёт количество ферментативных и неферментативных ковалентных химических сшивок между волокнами матрикса. В итоге падает его эластичность и растёт жёсткость. Постепенная деградация волокон матрикса и возрастание в нём механического напряжения приводит к клеточному старению населяющих матрикс фибробластов и разрушению ниш стволовых клеток эпидермиса. Старение фибробластов и нарушение самообновления стволовых клеток ещё сильнее усиливают порочные круги, и старение кожи прогрессирует.

Рисунок 6. Разрушение ниш стволовых клеток и старение фибробластов кожи под воздействием старения внеклеточного матрикса. Слева: молодая кожа со здоровым эпидермисом, стволовые клетки которого постоянно самообновляются. Матрикс населён молодыми фибробластами. Справа: запущен порочный круг старения матрикса — стареющие фибробласты выделяют разрушающие матрикс металлопротеиназы. Нарушение контактов эпидермиса с матриксом разрушает ниши, в которых пребывают стволовые клетки, прекращается их самообновление39

Светлана Бозрова

Светлана Бозрова

Читайте также

SKIN REASSEMBLING

Восстановление структурной организации кожи

Подробнее

Напишите нам

  1. Sparavigna, A. (2020). Role of the extracellular matrix in skin aging and dedicated treatment-State of the art. Plastic and Aesthetic Research, 7, 14. http://dx.doi.org/10.20517/2347-9264.2019.73[↩]
  2. Lampi, M. C., & Reinhart-King, C. A. (2018). Targeting extracellular matrix stiffness to attenuate disease: From molecular mechanisms to clinical trials. Science translational medicine, 10(422), eaao0475. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aao0475[↩][↩][↩][↩]
  3. Heinz A. (2021). Elastic fibers during aging and disease. Ageing research reviews, 66, 101255. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101255[↩][↩][↩]
  4. Cole, M. A., Quan, T., Voorhees, J. J., & Fisher, G. J. (2018). Extracellular matrix regulation of fibroblast function: redefining our perspective on skin aging. Journal of cell communication and signaling, 12(1), 35–43. https://doi.org/10.1007/s12079-018-0459-1[↩][↩][↩][↩][↩]
  5. Naylor, E. C., Watson, R. E., & Sherratt, M. J. (2011). Molecular aspects of skin ageing. Maturitas, 69(3), 249–256. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2011.04.011[↩]
  6. Hibbert, S. A., Watson, R., Griffiths, C., Gibbs, N. K., & Sherratt, M. J. (2019). Selective proteolysis by matrix metalloproteinases of photo-oxidised dermal extracellular matrix proteins. Cellular signalling, 54, 191–199. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2018.11.024[↩][↩]
  7. Vierkötter, A., & Krutmann, J. (2012). Environmental influences on skin aging and ethnic-specific manifestations. Dermato-endocrinology, 4(3), 227–231. https://doi.org/10.4161/derm.19858[↩]
  8. Heinz A. (2020). Elastases and elastokines: elastin degradation and its significance in health and disease. Critical reviews in biochemistry and molecular biology, 55(3), 252–273. https://doi.org/10.1080/10409238.2020.1768208[↩]
  9. Fligiel, S. E., Varani, J., Datta, S. C., Kang, S., Fisher, G. J., & Voorhees, J. J. (2003). Collagen degradation in aged/photodamaged skin in vivo and after exposure to matrix metalloproteinase-1 in vitro. The Journal of investigative dermatology, 120(5), 842–848. https://doi.org/10.1046/j.1523-1747.2003.12148.x[↩]
  10. Kim, C., Ryu, H. C., & Kim, J. H. (2010). Low-dose UVB irradiation stimulates matrix metalloproteinase-1 expression via a BLT2-linked pathway in HaCaT cells. Experimental & molecular medicine, 42(12), 833–841. https://doi.org/10.3858/emm.2010.42.12.086[↩]
  11. Quan, T., He, T., Kang, S., Voorhees, J. J., & Fisher, G. J. (2004). Solar ultraviolet irradiation reduces collagen in photoaged human skin by blocking transforming growth factor-beta type II receptor/Smad signaling. The American journal of pathology, 165(3), 741–751. https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)63337-8[↩]
  12. Shapiro, S. D., Endicott, S. K., Province, M. A., Pierce, J. A., & Campbell, E. J. (1991). Marked longevity of human lung parenchymal elastic fibers deduced from prevalence of D-aspartate and nuclear weapons-related radiocarbon. The Journal of clinical investigation, 87(5), 1828–1834. https://doi.org/10.1172/JCI115204[↩]
  13. Powell, J. T., Vine, N., & Crossman, M. (1992). On the accumulation of D-aspartate in elastin and other proteins of the ageing aorta. Atherosclerosis, 97(2-3), 201–208. https://doi.org/10.1016/0021-9150(92)90132-z[↩]
  14. Green, E. M., Mansfield, J. C., Bell, J. S., & Winlove, C. P. (2014). The structure and micromechanics of elastic tissue. Interface focus, 4(2), 20130058. https://doi.org/10.1098/rsfs.2013.0058[↩]
  15. Antonicelli, F., Bellon, G., Debelle, L., & Hornebeck, W. (2007). Elastin-elastases and inflamm-aging. Current topics in developmental biology, 79, 99–155. https://doi.org/10.1016/S0070-2153(06)79005-6[↩]
  16. Yamauchi, M., Woodley, D. T., & Mechanic, G. L. (1988). Aging and cross-linking of skin collagen. Biochemical and biophysical research communications, 152(2), 898–903. https://doi.org/10.1016/s0006-291x(88)80124-4[↩]
  17. Schmelzer, C., Hedtke, T., & Heinz, A. (2020). Unique molecular networks: Formation and role of elastin cross-links. IUBMB life, 72(5), 842–854. https://doi.org/10.1002/iub.2213[↩]
  18. Lorand, L., & Graham, R. M. (2003). Transglutaminases: crosslinking enzymes with pleiotropic functions. Nature reviews. Molecular cell biology, 4(2), 140–156. https://doi.org/10.1038/nrm1014[↩]
  19. Vallet, S. D., & Ricard-Blum, S. (2019). Lysyl oxidases: from enzyme activity to extracellular matrix cross-links. Essays in biochemistry, 63(3), 349–364. https://doi.org/10.1042/EBC20180050[↩]
  20. Kong, W., Lyu, C., Liao, H., & Du, Y. (2021). Collagen crosslinking: effect on structure, mechanics and fibrosis progression. Biomedical materials (Bristol, England), 16(6), 10.1088/1748-605X/ac2b79. https://doi.org/10.1088/1748-605X/ac2b79[↩][↩]
  21. Lucero, H. A., & Kagan, H. M. (2006). Lysyl oxidase: an oxidative enzyme and effector of cell function. Cellular and molecular life sciences : CMLS, 63(19-20), 2304–2316. https://doi.org/10.1007/s00018-006-6149-9[↩]
  22. Rucker, R. B., Kosonen, T., Clegg, M. S., Mitchell, A. E., Rucker, B. R., Uriu-Hare, J. Y., & Keen, C. L. (1998). Copper, lysyl oxidase, and extracellular matrix protein cross-linking. The American journal of clinical nutrition, 67(5 Suppl), 996S–1002S. https://doi.org/10.1093/ajcn/67.5.996S[↩]
  23. Elli, L., Bergamini, C. M., Bardella, M. T., & Schuppan, D. (2009). Transglutaminases in inflammation and fibrosis of the gastrointestinal tract and the liver. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver, 41(8), 541–550. https://doi.org/10.1016/j.dld.2008.12.095[↩]
  24. Ivanovska, I. L., Swift, J., Spinler, K., Dingal, D., Cho, S., & Discher, D. E. (2017). Cross-linked matrix rigidity and soluble retinoids synergize in nuclear lamina regulation of stem cell differentiation. Molecular biology of the cell, 28(14), 2010–2022. https://doi.org/10.1091/mbc.E17-01-0010[↩]
  25. Birch H. L. (2018). Extracellular Matrix and Ageing. Sub-cellular biochemistry, 90, 169–190. https://doi.org/10.1007/978-981-13-2835-0_7[↩]
  26. Gorisse, L., Pietrement, C., Vuiblet, V., Schmelzer, C. E., Köhler, M., Duca, L., Debelle, L., Fornès, P., Jaisson, S., & Gillery, P. (2016). Protein carbamylation is a hallmark of aging. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 113(5), 1191–1196. https://doi.org/10.1073/pnas.1517096113[↩][↩][↩]
  27. Dyer, D. G., Dunn, J. A., Thorpe, S. R., Bailie, K. E., Lyons, T. J., McCance, D. R., & Baynes, J. W. (1993). Accumulation of Maillard reaction products in skin collagen in diabetes and aging. The Journal of clinical investigation, 91(6), 2463–2469. https://doi.org/10.1172/JCI116481[↩]
  28. Ruiz Martínez, M. A., Peralta Galisteo, S., Castán, H., & Morales Hernández, M. E. (2020). Role of proteoglycans on skin ageing: a review. International journal of cosmetic science, 42(6), 529–535. https://doi.org/10.1111/ics.12660[↩]
  29. Role of proteoglycans on skin ageing: a review
    [↩]
  30. Li, Y., Liu, Y., Xia, W., Lei, D., Voorhees, J. J., & Fisher, G. J. (2013). Age-dependent alterations of decorin glycosaminoglycans in human skin. Scientific reports, 3, 2422. https://doi.org/10.1038/srep02422[↩]
  31. Oh, J. H., Kim, Y. K., Jung, J. Y., Shin, J. E., & Chung, J. H. (2011). Changes in glycosaminoglycans and related proteoglycans in intrinsically aged human skin in vivo. Experimental dermatology, 20(5), 454–456. https://doi.org/10.1111/j.1600-0625.2011.01258.x[↩]
  32. Wang, S. T., Neo, B. H., & Betts, R. J. (2021). Glycosaminoglycans: Sweet as Sugar Targets for Topical Skin Anti-Aging. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 14, 1227–1246. https://doi.org/10.2147/CCID.S328671[↩]
  33. Coolen, N. A., Schouten, K. C., Middelkoop, E., & Ulrich, M. M. (2010). Comparison between human fetal and adult skin. Archives of dermatological research, 302(1), 47–55. https://doi.org/10.1007/s00403-009-0989-8[↩]
  34. Werth, B. B., Bashir, M., Chang, L., & Werth, V. P. (2011). Ultraviolet irradiation induces the accumulation of chondroitin sulfate, but not other glycosaminoglycans, in human skin. PloS one, 6(8), e14830. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014830[↩]
  35. Tamada, M., Sheetz, M. P., & Sawada, Y. (2004). Activation of a signaling cascade by cytoskeleton stretch. Developmental cell, 7(5), 709–718. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2004.08.021[↩]
  36. Dahl, K. N., Ribeiro, A. J., & Lammerding, J. (2008). Nuclear shape, mechanics, and mechanotransduction. Circulation research, 102(11), 1307–1318. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.108.173989[↩]
  37. Stephens, A. D., Liu, P. Z., Kandula, V., Chen, H., Almassalha, L. M., Herman, C., Backman, V., O’Halloran, T., Adam, S. A., Goldman, R. D., Banigan, E. J., & Marko, J. F. (2019). Physicochemical mechanotransduction alters nuclear shape and mechanics via heterochromatin formation. Molecular biology of the cell, mbcE19050286T. Advance online publication. https://doi.org/10.1091/mbc.E19-05-0286-T[↩]
  38. Fedintsev, A., & Moskalev, A. (2020). Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – A missing hallmark of aging. Ageing research reviews, 62, 101097. https://doi.org/10.1016/j.arr.2020.101097[↩]
  39. Freitas-Rodríguez, S., Folgueras, A. R., & López-Otín, C. (2017). The role of matrix metalloproteinases in aging: Tissue remodeling and beyond. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1864(11 Pt A), 2015–2025. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2017.05.007[↩]