Артем Благодатский

Артем Благодатский

  • Home
  • Pages
  • Старение внеклеточного матрикса кожи

Старение внеклеточного матрикса кожи

Кожа

С возрастом в дерме и ее внеклеточном матриксе происходит множество изменений. В первую очередь уменьшается общий объем и толщина дермы – примерно на 20%. Ученые установили, что у людей в возрасте 50 лет толщина ретикулярного слоя дермы в области живота составляет 3,2 мм, а у долгожителей сокращается до 1,3 мм. Это происходит за счет того, что компонентов межклеточного матрикса синтезируется всё меньше, а их деградация происходит всё быстрее. Например, содержание коллагена у взрослых людей (еще задолго до того, как человек начинает стареть) сокращается на 1% в год. Уменьшается и количество клеток. С возрастом кожа теряет фибробласты, а количество тучных клеток в старости сокращается вдвое. Одновременно на 60% сокращается объем кровотока за счет уменьшения числа кровеносных сосудов. Всё это приводит к тому, что кожа теряет прочность, становится более уязвимой к травмам, инфекциям. У трети пожилых людей развивается дерматопороз – состояние, когда кожа становится крайне хрупкой, и из-за этого легко возникают рваные раны, а в более тяжелых случаях – скопления крови (расслаивающие гематомы)1 2 3 4 5.

Деградация коллагена

Потеря коллагена – ключевой механизм старения кожи. Наиболее высоко содержание этого белка в дерме молодых людей – в возрасте 25–34 лет. С каждым годом фибробласты становятся всё «ленивее» и производят его всё неохотнее – продукция падает на 1–1,5% в год. За 40 лет его содержание уменьшается на 25%. За счет этого (в основном, но не только – есть и другие механизмы) кожа теряет объем и упругость, покрывается морщинами, ухудшается ее внешний вид.

Количественным изменениям сопутствуют качественные: прежде хорошо организованные коллагеновые волокна распадаются на фрагменты, становятся дезорганизованными. Теряется их связь с эластическими волокнами, за счет этого кожа хуже восстанавливает свою форму после деформации. Коллагеновая сеть внеклеточного матрикса дермы становится более «просторной». Пространства между волокнами увеличиваются, количество контактов между ними и клетками дермы уменьшается6 7 8.

Деградация коллагена усиливается из-за того, что с возрастом в дерме повышается уровень разрушающих его ферментов – матриксных металлопротеиназ (MMP). Но содержание веществ, ингибирующих синтез самих этих ферментов (напомним, что MMP производятся фибробластами и кератиноцитами) не меняется и даже уменьшается. Зато повышается уровень свободных радикалов – активных форм кислорода (АФК), а они — главные активаторы MMP. АФК в дерме образуются из-за воздействия ультрафиолетовых лучей (эффект фотостарения – поэтому возрастные изменения в первую очередь затрагивают открытые участки кожи) и из-за продуктов обмена, которые выделяются собственными клетками организма. Интересно отметить, что при естественном старении изменения в коже в основном происходят за счет MMP фибробластов, а при фотостарении на первый план выступают матриксные металлопротеиназы кератиноцитов.

Таким образом, в стареющей коже активируется цепочка сложных механизмов, которые приводят к изменениям со стороны фибробластов, коллагена, эластина и других молекул внеклеточного матрикса (рис. 1)9 10. Под действием активных форм кислорода (ROS), образующихся в процессе старения, активируются ферменты митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK). В свою очередь, они активируют в фибробластах факторы транскрипции, такие как белок-активатор 1 (AP-1) и ядерный фактор-κB (NF-κB). За счет этого усиливается синтез матриксных металлопротеиназ (MMP) и блокируется передача сигналов трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). В результате уменьшается синтез коллагена и усиливается его фрагментация. Уменьшается число контактов между фибробластами и внеклеточным матриксом, и размеры клеток уменьшаются. «Старые» фибробласты вырабатывают еще больше активных форм кислорода, за счет этого еще больше усиливается активность MMP и блокируется передача сигналов TGF-β. Замыкается порочный круг, и кожа начинает стареть еще быстрее. 

 

Рисунок 1. Изменения фибробластов, коллагена и эластина в стареющей коже11. MAPK kinase – MAPK-киназа, macrophage – макрофаг, elastic fiber degradation – деградация эластических волокон, solar elastosis – солнечный эластоз, functional elastic fiber – функциональное эластическое волокно, collagen degradation – деградация коллагена, collagen fragmentation – фрагментация коллагена, young fibroblast – юный фибробласт, collagen production – продукция коллагена, collagen-fibroblast interaction – взаимодействие между коллагеном и фибробластом, senescent fibroblast – «старый» фибробласт.

Одновременно с коллагеном стареющая кожа теряет гиалуроновую кислоту. Обмен этого соединения происходит намного быстрее, чем коллагеновых и тем более эластических волокон: период полувыведения в крови составляет 3–5 минут, в коже – менее суток. Она может разлагаться ферментами гиалуронидазами, а также неферментативно с участием свободных радикалов. Последствия потерь «гиалуронки» напрямую определяются ее главным свойством: кожа всё хуже удерживает воду, снижается ее тургор, появляются морщины и дряблость12.

Изменения фибробластов

Фибробласты в дерме не просто плавают, как в желе. В молодой коже каждый из них находится на своем месте, они надежно прикреплены к внеклеточному матриксу, в первую очередь коллагену I типа. За счет этого клетки оказывают механическое воздействие на ткань, обладают определенными характеристиками подвижности, поддерживают свою удлиненную форму. Во время старения, из-за деградации компонентов внеклеточного матрикса, клетки закреплены уже не так хорошо. Они теряют удлиненную форму, «сморщиваются» и уменьшаются. Это характерные черты «старых» фибробластов. Возрастные изменения клеток дермы можно охарактеризовать как потерю идентичности, подобно тому, как теряет свою идентичность разум пожилого человека с деменцией. Исследование, проведенное в 2018 году, показало, что в позднем возрасте дермальные фибробласты начинают всё больше напоминать адипоциты – клетки жировой ткани. Кроме того, ученые охарактеризовали такие фибробласты как по-стариковски «впадающие в детство»: «они напоминают клетки, находящиеся в неопределенном состоянии, как у новорожденных животных»13 14 15.

«Старые» фибробласты «не хотят» не только производить важные молекулы, но и размножаться. Дерма пожилого человека в этом отношении напоминает население стран, достигших пика своего развития – в ней происходит «демографический кризис» на клеточном уровне16.

Конечно же, за всеми этими клеточными и структурными изменениями в дерме стоят процессы, происходящие на молекулярном и генетическом уровнях. Они многочисленны, сложны и связаны между собой. Истоки некоторых можно найти непосредственно к коже, а от некоторых ниточка тянется к изменениям в эндокринной, нервной системах. Переменных добавляют процессы, происходящие в самом организме, и влияния внешних факторов, например, того же ультрафиолетового излучения. Подробнее о механизмах старения кожи речь пойдет в следующих главах нашей книги. Многие из этих механизмов пока еще не изучены. Несомненно, антиэйдж-медицину ждет еще не одно увлекательное открытие – и многие из них отворят двери к новым методам сохранения молодости.

Артем Благодатский

Артем Благодатский

Читайте также

SKIN REASSEMBLING

Восстановление структурной организации кожи

Подробнее

Напишите нам

  1.  Nigam Y, Knight J (2017) Anatomy and physiology of ageing 11: the skin. Nursing Times; 113: 12, 51-55 https://www.nursingtimes.net/roles/older-people-nurses-roles/anatomy-and-physiology-of-ageing-11-the-skin-27-11-2017/[↩]
  2. Valérie Haydont, Bruno A. Bernard, Nicolas O. Fortunel, Age-related evolutions of the dermis: Clinical signs, fibroblast and extracellular matrix dynamics, Mechanisms of Ageing and Development, V. 177, 2019, P. 150-156, https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.03.006.[↩]
  3. Shin JW, Kwon SH, Choi JY, Na JI, Huh CH, Choi HR, Park KC. Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches. Int J Mol Sci. 2019 Apr 29;20(9):2126. doi: 10.3390/ijms20092126[↩]
  4. Marcos-Garcés V, Molina Aguilar P, Bea Serrano C, García Bustos V, Benavent Seguí J, Ferrández Izquierdo A, Ruiz-Saurí A. Age-related dermal collagen changes during development, maturation and ageing – a morphometric and comparative study. J Anat. 2014 Jul;225(1):98-108. doi: 10.1111/joa.12186[↩]
  5. Lago JC, Puzzi MB. The effect of aging in primary human dermal fibroblasts. PLoS One. 2019 Jul 3;14(7):e0219165. doi: 10.1371/journal.pone.0219165[↩]
  6. Reilly DM, Lozano J. Skin collagen through the lifestages: importance for skin health and beauty. Plast Aesthet Res 2021;8:2. http://dx.doi.org/10.20517/2347-9264.2020.153[↩]
  7. Contributor, N. T. (2021). Anatomy and physiology of ageing 11: The skin. Nursing Times. Retrieved August 9, 2022, https://www.nursingtimes.net/roles/older-people-nurses-roles/anatomy-and-physiology-of-ageing-11-the-skin-27-11-2017/ [↩]
  8. Haydont, V., Bernard, B. A., & Fortunel, N. O. (2019). Age-related evolutions of the dermis: Clinical signs, fibroblast and extracellular matrix dynamics. Mechanisms of ageing and development, 177, 150–156. https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.03.006[↩]
  9. Shin JW, Kwon SH, Choi JY, Na JI, Huh CH, Choi HR, Park KC. Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches. Int J Mol Sci. 2019 Apr 29;20(9):2126. doi: 10.3390/ijms20092126.[↩]
  10. Quan T, Fisher GJ. Role of Age-Associated Alterations of the Dermal Extracellular Matrix Microenvironment in Human Skin Aging: A Mini-Review. Gerontology. 2015;61(5):427-34. doi: 10.1159/000371708[↩]
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6540032/[↩]
  12. Papakonstantinou, E., Roth, M., & Karakiulakis, G. (2012). Hyaluronic acid: A key molecule in skin aging. Dermato-endocrinology, 4(3), 253–258. https://doi.org/10.4161/derm.21923[↩]
  13. Skin ages when the main cells in the dermis lose their identity and function https://www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181108134147.htm).

    На поверхности фибробластов уменьшается число рецепторов эпидермального фактора роста, они становятся менее активными. Вообще, если посмотреть на наборы биологически активных веществ, которые секретируют «молодые» и «старые» фибробласты, то обнаружится, что они сильно различаются. Ученые обнаружили среди 998 белков, секретируемых клетками дермы пожилых людей, 77 специфических, названных «секретируемыми белками, ассоциированными со старением кожи» (SAASP). Среди них соединения, участвующие в деградации внеклеточного матрикса и провоспалительных процессах((Nigam Y, Knight J (2017) Anatomy and physiology of ageing 11: the skin. Nursing Times [online]; 113: 12, 51-55 https://www.nursingtimes.net/roles/older-people-nurses-roles/anatomy-and-physiology-of-ageing-11-the-skin-27-11-2017/ [↩]

  14. Valérie Haydont, Bruno A. Bernard, Nicolas O. Fortunel, Age-related evolutions of the dermis: Clinical signs, fibroblast and extracellular matrix dynamics, Mechanisms of Ageing and Development,V. 177, 2019, P. 150-156, https://doi.org/10.1016/j.mad.2018.03.006[↩]
  15. Shin JW, Kwon SH, Choi JY, Na JI, Huh CH, Choi HR, Park KC. Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches. Int J Mol Sci. 2019 Apr 29;20(9):2126. doi: 10.3390/ijms20092126. PMID: 31036793; PMCID: PMC6540032.[↩]
  16. Gunin, G., Kornilova, N.K., Petrov, V.V. et al. Age changes in the number and proliferation of fibroblasts in the human skin. Adv Gerontol 1, 299–303 (2011). https://doi.org/10.1134/S2079057011040059[↩]