Misha Batin

Misha Batin

  • Home
  • Pages
  • Почему ген CISD2 было очень важно добавить в базу данных Open Genes

Почему ген CISD2 было очень важно добавить в базу данных Open Genes

Было такое поверье, что если победить рак, то жизнь продлиться только на 2-3 года. Совсем это не так! Если победить рак, то, считай — это победить старение. Можно тогда поливать организм факторами роста, факторами Яманаки, цитопротекторами без остановки. Рак-то побеждён, теперь ничего не страшно (именно возможная онкология — основная преграда для омоложения организма). Но давайте на примере, обратите внимание, один ген из нашей базы данных Open Genes — CISD2.

Генетика

Итак, ген CISD2, и почему его было важно добавить в нашу базу данных Open Genes.

Это цитопротектор. В 2001 году T. Perls с коллегами определили локус на хромосоме 4,1 связанный с исключительной продолжительностью жизни человека. Одним из генов, расположенных в этой области, оказался ген CISD2.

Его активное изучение началось в 2007 году, когда выяснилось, что мутация в CISD2 ведёт к развитию генетического заболевания — синдрома Вольфрама 2 типа. Когда ген работал плохо, происходила нейродегенерация и нарушение метаболизма.

В 2009 году Y. Chen с коллегами первыми показали взаимосвязь CISD2 и старения: у мышей с нокаутом (выключенным) CISD2 старение ускорилось.2 Ухудшалось зрение (происходила дегенерация зрительного нерва), шерсть теряла нормальный цвет и густоту вместе с гибелью волосяных фолликулов, подкожный жир и мышцы уменьшались в объёме. Также уменьшалась плотность костей и нарушалась функция лёгких. Такие мыши жили в среднем на треть меньше своих диких сородичей.

Как показали результаты исследования, негативные эффекты нокаута CISD2 в основном были связаны с дисфункцией митохондрий и гибелью клеток.

Потом узнали, что с возрастом само по себе происходит снижение уровня белка CISD2 в ряде тканей, включая мозг, сердце, мышцы и печень.

Как показывают исследования,3 возрастная регуляция экспрессии CISD2 зависит от других генов, связанных со старением. Таких, как Sirt7 и NRF2, которые тоже есть в базе данных Open Genes.

В норме CISD2 регулирует аутофагию, гомеостаз кальция и железа, уровень АФК, окислительное фосфолирирование и метаболизм липидов. А повышение экспрессии CISD2 на животных моделях было связано с увеличением средней продолжительности жизни на 19%. Плюс был ряд положительных эффектов: лучше работали сердце, печень, мозг, мышцы и глаза.

На животной модели болезни Альцгеймера сверхэкспрессия CISD2 способствовала выживанию и уменьшала патологические дефекты. Снижение уровня CISD2 ускоряло патогенез Альцгеймера. При этом, сверхэкспрессия CISD2 защищала от опосредованного β-амилоидом повреждения митохондрий и снижала потерю нейронов и нейрональных клеток-предшественников.

Ряд генов, связанных с функциями нейронов и митохондрий, экспрессия которых изменялась в модели Альцгеймера, под воздействием сверхэкспрессии CISD2 меняли свою активность на аналогичную той, которая присутствовала у здоровых мышей дикого типа. То есть их активность приходила в норму.

Совсем уж недавно ученые продемонстрировали, что сверхэкспрессия CISD2 у старых мышей способствовала нормальной функции сердца, предотвращая фиброз, нарушение электромеханической функции сердца и изменяла сердечный транскриптомный профиль, характерный для старых животных, на более молодой.4

Кроме этого, исследования показали защитную роль сверхэкспрессии CISD2: она предотвращала возрастные и вызванные нездоровой диетой негативные изменения в печени на животной модели.5

Кстати, физические упражнения стимулируют экспрессию CISD2.6

А теперь про онкогенез

Плохая новость состоит в том, что повышенная активность CISD2 может участвовать в онкогенезе.7 Выступая по своей основной функции как цитопротектор, CISD2 защищает от гибели все клетки без разбора, в том числе и раковые.

Так, CISD2 активирует сигнальный путь AKT / FOXO посредством фосфорилирования AKT по Thr308 и Ser473.

Известно, что при онкогенезе AKT является важным медиатором клеточного цикла, способствуя пролиферации и миграции раковых клеток и устойчивости к апоптозу.

Также CISD2 поддерживает нормальную функцию митохондрий в переродившихся клетках, не давая повышенному уровню железа и АФК (активным формам кислорода) убить такую клетку.

Поэтому манипуляции с CISD2, как и с многими подобными генами, требуют какой-то сильной идеи, связанной с подавлением онкогенеза.

Возможно, надо выключить теломеразу или использовать некую прививку от рака. Например, онколитическую вирусную иммунотерапию, действующую исключительно на мутировавшие клетки, не трогая нормальные. Скоро будет про это материал.

Впрочем…
Хорошая новость заключается в том, что в отличие, к примеру, от эпигенетического репрограммирования, сверхэкспрессия CISD2 на животных моделях не приводила к негативным эффектам, связанным с трансформацией ткани.

С другой стороны, CISD2 может действовать и как белок, подавляющий опухоль, в зависимости от стадии или типа клеток, участвующих в развитии опухоли. Так, при гепатоцеллюлярной карциноме, он оказывает защитное действие, и его дефицит ускоряет патологическую трансформацию ткани. Причем это описано как на животных моделях, так и на человеке.

Что характерно, долгоживущий грызун Spalax, устойчивый к перерождению тканей, имеет гораздо более повышенную экспрессию CISD2 в печени по сравнению с мышами.3

Похожая ситуация с двойной ролью была описана с ещё одним цитопротекторным белком — белком теплового шока Hsp90.

Семейство белков теплового шока выполняет в организме функцию шаперонов, участвуя в фолдинге (сворачивании в правильную структуру), деградации и стабилизации белка, исправляя ошибки в белковой структуре. И, как это часто бывает, Hsp90 присуща в организме двойная роль: полезная и не очень.

Кроме защиты жизненно важных белков, Hsp90 поддерживает белки, участвующие в канцерогенезе: он стабилизирует сразу несколько нестабильных онкогенных факторов, таких, как мутантные EGFR, BRAF и HER2, а также некоторые антиапоптотические факторы, мешая удалению переродившихся клеток.

То есть, получается, в сауну очень полезно ходить, но только если у вас нет рака.

Джеймс Кикрланд обнаружил у ингибиторов белка Hsp90 (гелданамицин, танеспимицин, 17-DMAG и др.) ещё и сенолитические свойства.8 Механизм, посредством которого ингибиторы Hsp90 удаляли старые клетки, включал в себя воздействие на активированную форму протеинкиназы AKT. А она в свою очередь подавляет апоптоз, влияя на MTOR, NF-kB, Foxo3a и другие сигнальные пути в раковых и старых клетках.

Введение трансгенным мышам с ускоренным старением одного из ингибиторов Hsp90, 17-DMAG, смягчало и отодвигало во времени возникновение сразу нескольких присущих им возрастных симптомов.

Обратите вынимание, сигнальный путь AKT фигурирует в обоих случаях: с белками Hsp90 и CISD2. Поэтому для борьбы с возрастными изменениями представляется разумным вместе со сверхэкспрессией CISD2 в лабораторном эксперименте проверить и действие некоторых сенолитиков, блокирующих путь АКТ.

А может быть, и HSP90 тоже надо попеременно то активировать, то блокировать.

В общем случае, мы предлагаем сверхэкспрессировать и ингибировать одно и тоже поочередно, чтобы попытаться сложить позитивные эффекты. Было бы интересно посмотреть, что получится.

При создании Open Genes мы преследуем задачу, чтобы любой человек с естественно-научным образованием смог разобраться в генетике старения и даже смог выдвинуть собственную гипотезу, как могла бы выглядеть комплексная терапия старения.

Мы хотим систематизировать больше информации, поэтому ждём предложений, как всё улучшить. Зайдите, посмотрите, как там всё сейчас устроено.

Misha Batin

Misha Batin

Читайте также

Генетическое редактирование

Увеличение продолжительности жизни мух за счет комбинации отдельных генов, что в последствие может быть перенесено на человека

Подробнее

Напишите нам

  1. Puca, A. A., Daly, M. J., Brewster, S. J., Matise, T. C., Barrett, J., Shea-Drinkwater, M., Kang, S., Joyce, E., Nicoli, J., Benson, E., Kunkel, L. M., & Perls, T. (2001). A genome-wide scan for linkage to human exceptional longevity identifies a locus on chromosome 4. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(18), 10505–10508. https://doi.org/10.1073/pnas.181337598[↩]
  2. Chen, Y. F., Kao, C. H., Chen, Y. T., Wang, C. H., Wu, C. Y., Tsai, C. Y., Liu, F. C., Yang, C. W., Wei, Y. H., Hsu, M. T., Tsai, S. F., & Tsai, T. F. (2009). Cisd2 deficiency drives premature aging and causes mitochondria-mediated defects in mice. Genes & development, 23(10), 1183–1194. https://doi.org/10.1101/gad.1779509[↩]
  3. Shen, Z. Q., Huang, Y. L., Teng, Y. C., Wang, T. W., Kao, C. H., Yeh, C. H., & Tsai, T. F. (2021). CISD2 maintains cellular homeostasis. Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1868(4), 118954. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2021.118954[↩][↩]
  4. Yeh, C. H., Chou, Y. J., Chu, T. K., & Tsai, T. F. (2021). Rejuvenating the Aging Heart by Enhancing the Expression of the Cisd2 Prolongevity Gene. International journal of molecular sciences, 22(21), 11487. https://doi.org/10.3390/ijms222111487[↩]
  5. Huang, Y. L., Shen, Z. Q., Huang, C. H., Lin, C. H., & Tsai, T. F. (2021). Cisd2 slows down liver aging and attenuates age-related metabolic dysfunction in male mice. Aging cell, 20(12), e13523. https://doi.org/10.1111/acel.13523[↩]
  6. Teng, Y. C., Wang, J. Y., Chi, Y. H., & Tsai, T. F. (2020). Exercise and the Cisd2 Prolongevity Gene: Two Promising Strategies to Delay the Aging of Skeletal Muscle. International journal of molecular sciences, 21(23), 9059. https://doi.org/10.3390/ijms21239059[↩]
  7. Liao, H. Y., Liao, B., & Zhang, H. H. (2021). CISD2 plays a role in age-related diseases and cancer. Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie, 138, 111472. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111472[↩]
  8. Fuhrmann-Stroissnigg, H., Ling, Y. Y., Zhao, J., McGowan, S. J., Zhu, Y., Brooks, R. W., Grassi, D., Gregg, S. Q., Stripay, J. L., Dorronsoro, A., Corbo, L., Tang, P., Bukata, C., Ring, N., Giacca, M., Li, X., Tchkonia, T., Kirkland, J. L., Niedernhofer, L. J., & Robbins, P. D. (2017). Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. Nature communications, 8(1), 422. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00314-z[↩]