Генная инженерия понемногу наступает на всех фронтах. То кукурузу подкрутят, то мышь, то обезьяну. У человека уже лечат генной терапией плохую наследственную генетику. Делают криспр и другие инструменты более эффективными.

Кроме всего прочего, стоит задача не только на отдельные гены воздействовать, но и на целую комбинацию генов.

Собственно, основная задача нашего проекта Open Genes — помочь найти наилучшую комбинацию генов, включение/выключение которых переведёт к продлению жизни.

Комбинации надо искать. В 2019 году Джорж Чёрч с коллегами опробовали одну из таких комбинаций генов против животных моделей 4 возрастных патологий: ожирения, диабета 2 типа, сердечной и почечной недостаточности.¹

Чёрч прям сатана. Какое бы мы направление не стали рассматривать как интересное, там уже орудует Чёрч. Даже на создание мамонтов уже $15 млн получил.

Да-к вот.

Чёрч выбрал 3 гена: фактор роста фибробластов 21 (FGF21), αKlotho и растворимую форму рецептора 2 трансформирующего фактора роста-β (sTGFβR2). Все они по отдельности показали эффекты, связанные с улучшением здоровья. FGF21 играет важную роль в метаболизме глюкозы. αKlotho выступает регулятором внутриклеточного кальция и играет защитную роль при патологиях сердца и почек. sTGFβR2 связывает и подавляет TGFβ1, известный профиброзный и провоспалительный фактор.

Как показали результаты, комбинированная генная терапия, состоящая из AAV : sTGFβR2 и AAV: FGF21, может успешно лечить все 4 возрастных заболевания одновременно. Эта комбинация имела более высокий терапевтический эффект как при почечной, так и при сердечной недостаточности по сравнению с терапией отдельными генами, и сохраняла терапевтическую эффективность, аналогичную терапии AAV: FGF21 в отношении ожирения и диабета. Что позволяло лучше лечить в целом 4 заболевания в этом исследовании.

Также повышенный терапевтический эффект наблюдался для AAV: sTGFβR2 в сочетании с AAV: FGF21 или AAV: αKlotho на моделях почечной и сердечной недостаточности.

Не обошлось и без сюрпризов. Учёные обнаружили неожиданное отрицательное взаимодействие между AAV: FGF21 и AAV: αKlotho. Эти две генные терапии в сравнении с их индивидуальными результатами показали более слабые результаты при всех 4 патологиях, особенно в отношении почечной и сердечной недостаточности. Что, кстати, тоже интересно: надо разобраться, как они гасят друг друга.

Несмотря на эту частичную неудачу, ученые настроены оптимистично насчет комбинированного генного подхода.

По словам одного из авторов работы, технического директора Rejuvenate Bio Н. Дэвидсона (Черч там соучередитель), «мы увидели ошеломляющие результаты и предполагаем, что комплексное решение проблемы старения с помощью генной терапии может быть более эффективным, чем существующий в настоящее время поэтапный подход».

Сегодня Rejuvenate Bio предлагает два метода лечения, RJB-01 и RJB-02, нацеленные на сердечную, метаболическую и почечную дисфункции с использованием AAV.

Компания ожидает, что RJB-01 поступит в клинику в 2023 году. Препарат нацелен на сверхэкспрессию FGF21 и подавление TGFß1 посредством экспрессии sTGFßR2. Rejuvenate разрабатывает его для терапии сердечной недостаточности.

Исследования, проведенные другими компаниями, показывают, что нацеливание на эти гены также эффективно и безопасно для терапии ожирения, диабета и подавления опухолей.

Вторая терапия, RJB-02, предназначена для лечения остеоартрита. Она нацелен на два гена: подавление TGFβ1 посредством экспрессии sTGFβR2 и сверхэкспрессию αKlotho.

Последний ген связан с улучшением когнитивных функций, а также с защитой сердца и почек и повышением чувствительности к инсулину.

Теперь настали такие времена, что покопавшись в нашей базе, вы тоже сможете предложить комбинацию нокаутов и оверэкспрессий генов для продления жизни модельного животного.

В этом году Rejuvenate Bio привлекли $10 млн на доклинику на собаках.

Собаки — горячая тема. И компания планирует продвинуть свою генную терапию на рынок для лечения сердечных заболеваний у собак и в клинику для лечения связанных со старением состояний у людей, включая сердечную недостаточность, почечную недостаточность, диабет 2 типа и ожирение.

Другие команды не стоят на месте. Так в этом году Александр Чубыкин из Purdue University (США) вместе с китайскими коллегами с помощью генной терапии сумели… хотя это будет следующий пост.

Пока мораль. Комбинированная генная терапия — самый топчик. Надо учиться искать хорошие комбинации. Для этого нужно больше, данных, экспериментов, матмоделей и решительность всё это делать. Я хочу всем напомнить, что VEGF себя ещё не показал полностью и, надеюсь, он заиграет в комбинации с другой терапией синергетическим эффектом.

Если встретите Чёрча, то сразу узнаете. Он похож на Санта Клауса со степенью.