Misha Batin

Misha Batin

  • Home
  • Pages
  • Ещё одна часть пазла головоломки болезни Альцгеймера

Ещё одна часть пазла головоломки болезни Альцгеймера

Как мы уже знаем, в болезни Альцгеймера могут участвовать вирусы, бактерии, воспаление, дисфункция митохондрий и ещё многое другое.

Генетика

Меньше известно об участии мобильных генетических элементов в развитии этой патологии. В свежей работе, вышедшей в Nature Communications, канадские неврологи из университета Монреаля описали ещё одну возможную роль в нейродегенерации ретротранспозона L1.

L1 — это самый многочисленный класс мобильных элементов в нашем геноме. Составляют около 17% генома.

Большинство из этих элементов утратили возможность активироваться из-за накопленных со временем мутаций. Но некоторые до сих пор проявляют активность, как физиологическую, так и патологическую.1

За последние пару лет вышло несколько исследований, показавших активацию ретротранспозонов при развитии болезни Альцгеймера.

Так, тау-белок, скопления которого характерны при болезни Альцгеймера, вызывает активацию мобильных элементов по двум механизмам. Первый: из-за деконденсации гетерохроматина (то есть плотной упаковки ДНК, что не дает активироваться транспозонам).2 Второй: из-за истощения специального вида РНК, который борется с транспозонами — piwi-взаимодействующих РНК (piRNAs).3

По мнению нейробиологов, участие мобильных элементов в нейропатологиях выглядит совсем неслучайным, так как именно в головном мозге ретротранспозоны проявляют физиологическую (то есть нормальную) активность в нейральных клетках-предшественниках. Участвуя в таком процессе, как соматический мозаицизм.

Кроме того, ретротранспозоны участвуют в формировании особого класса регуляторных РНК — кольцевых РНК. Которые особенно активны в мозге и выполняют там массу важных функций, связанных с развитием нейронов, синаптической активностью и формированием памяти и многим другим.

У нас на сайте есть материал про такое.

Примечательно, что с ретротранспозонами может быть связан ещё один феномен, когда повышенный риск болезни Альцгеймера связан с пониженным риском перерождения клеток. Это достаточно удивительно, что заболеть раком меньше шансов, если есть предрасположенность к Альцгеймеру [раз, два, три, четыре].4 5 6 7

И тут, в последнем случае, ретротранспозоны могут действовать как защитные факторы, вызывая ответ на повреждение ДНК и остановку клеточного цикла, не давая перерожденным клеткам продолжать делиться.

В феврале этого года американский биолог из университета Брауна M. Kelsey описал возможную роль ретротраспозона L1 в защите от онкогенеза.8 По его предположению, L1 может выступать одним из сигнальных факторов в системе раннего оповещения о раке, связанной с активацией p53 и интерферона I типа (IFN-1).

Японские ученые в марте этого года опубликовали свое исследование в журнале Scientific Reports по активности ретротранспозона L1 в геноме голого землекопа.9 Как показали их результаты, L1 голого землекопа проявлял меньшую транспозиционную активность по сравнению с этими же элементами в геномах мыши и человека.

Вместе с этим он мог запускать клеточное старение как ответ на перерождение клеток. Что по мнению ученых может показывать ещё один защитный механизм в геноме голого землекопа с,вязанный с низкой ретротранспозиционной активностью элемента L1.

Теперь ученые описали участие ретротранспозонов в формировании специфических структур, характерных для болезни Альцгеймера.10 Это стабильные одноцепочечные вторичные структуры, названные G-квадруплексами (G4).

Образование структур G4 в нейронах при развитии болезни Альцгеймера вызывает дестабилизацию генома и нарушает сплайсинг и экспрессию генов. Ученые связывают это с дефицитом белка BMI1 у больных Альцгеймером. Эот белок выполняет защитную роль, не давая активироваться ретротранспозонам и формироваться стойким G4-структурам.

Misha Batin

Misha Batin

Читайте также

Генетическое редактирование

Увеличение продолжительности жизни мух за счет комбинации отдельных генов, что в последствие может быть перенесено на человека

Подробнее

Напишите нам

  1. Beck, C. R., Collier, P., Macfarlane, C., Malig, M., Kidd, J. M., Eichler, E. E., Badge, R. M., & Moran, J. V. (2010). LINE-1 retrotransposition activity in human genomes. Cell, 141(7), 1159–1170. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.05.021[↩]
  2. Sun, W., Samimi, H., Gamez, M., Zare, H., & Frost, B. (2018). Pathogenic tau-induced piRNA depletion promotes neuronal death through transposable element dysregulation in neurodegenerative tauopathies. Nature neuroscience, 21(8), 1038–1048. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0194-1[↩]
  3. Guo, C., Jeong, H. H., Hsieh, Y. C., Klein, H. U., Bennett, D. A., De Jager, P. L., Liu, Z., & Shulman, J. M. (2018). Tau Activates Transposable Elements in Alzheimer’s Disease. Cell reports, 23(10), 2874–2880. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.004[↩]
  4. Ma, L. L., Yu, J. T., Wang, H. F., Meng, X. F., Tan, C. C., Wang, C., & Tan, L. (2014). Association between cancer and Alzheimer’s disease: systematic review and meta-analysis. Journal of Alzheimer’s disease : JAD, 42(2), 565–573. https://doi.org/10.3233/JAD-140168[↩]
  5. Ospina-Romero, M., Glymour, M. M., Hayes-Larson, E., Mayeda, E. R., Graff, R. E., Brenowitz, W. D., Ackley, S. F., Witte, J. S., & Kobayashi, L. C. (2020). Association Between Alzheimer Disease and Cancer With Evaluation of Study Biases: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA network open, 3(11), e2025515. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.25515[↩]
  6. Zhang, Q., Guo, S., Zhang, X., Tang, S., Shao, W., Han, X., Wang, L., & Du, Y. (2015). Inverse relationship between cancer and Alzheimer’s disease: a systemic review meta-analysis. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology, 36(11), 1987–1994. https://doi.org/10.1007/s10072-015-2282-2[↩]
  7. Ou, S. M., Lee, Y. J., Hu, Y. W., Liu, C. J., Chen, T. J., Fuh, J. L., & Wang, S. J. (2013). Does Alzheimer’s disease protect against cancers? A nationwide population-based study. Neuroepidemiology, 40(1), 42–49. https://doi.org/10.1159/000341411[↩]
  8. Kelsey M. (2021). Reconsidering LINE-1’s role in cancer: does LINE-1 function as a reporter detecting early cancer-associated epigenetic signatures?. Evolution, medicine, and public health, 9(1), 78–82. https://doi.org/10.1093/emph/eoab004[↩]
  9. Yamaguchi, S., Nohara, S., Nishikawa, Y., Suzuki, Y., Kawamura, Y., Miura, K., Tomonaga, K., Ueda, K., & Honda, T. (2021). Characterization of an active LINE-1 in the naked mole-rat genome. Scientific reports, 11(1), 5725. https://doi.org/10.1038/s41598-021-84962-8[↩]
  10. Hanna, R., Flamier, A., Barabino, A., & Bernier, G. (2021). G-quadruplexes originating from evolutionary conserved L1 elements interfere with neuronal gene expression in Alzheimer’s disease. Nature communications, 12(1), 1828. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22129-9[↩]