Alexey Rzheshevsky

Alexey Rzheshevsky

  • Home
  • Pages
  • Деменция и «гены долгожителей»

Деменция и «гены долгожителей»

Команда американских геронтологов из Колледжа Медицины Альберта Эйнштейна, Нью-Йорк, США провела масштабное исследование, в ходе которого идентифицировала 22 гена, связанных с процессами старения и долголетием.

Генетика

Суть эксперимента

Ученые провели комплексное трехэтапное исследование, чтобы выявить функциональные варианты, связанные с долголетием. Провели анализ 701 гена-кандидата у 450 долгоживущих людей (от 95 лет и старше) и у 500 контрольных лиц. Все проанализированные гены были связаны с когнитивной функцией. 

Среди генов-кандидатов были гены, вовлечённые в:

  • нейродегенерацию, патогенез болезней Альцгеймера и Паркинсона;
  • когнитивные процессы в целом (механизм формирования памяти и др.);
  • метаболизм липидов (синтез, транспорт и метаболизм холестерина), например, APOE и CETP.1

Предпосылки исследования

Почему ученые исследовали именно гены, связанные с когнитивной функцией? Как известно, люди с исключительной продолжительностью жизни более устойчивы к развитию болезни Альцгеймера и деменции.2 3 Несколько исследований показали, что гены, связанные с долголетием, могут защищать от снижения когнитивных функций, развития деменции и болезни Альцгеймера.4 5 6

Например, активность гена APOE, кодирующего аполипопротеин E, взаимосвязана как болезнью Альцгеймера, так и с долголетием.

Для долгожителей характерны протектирующие от нейродегенерации варианты гена APOE (AD-защитный аллель ε2 APOE). Связанный с функциональным долголетием аллель в гене белка-переносчика эфиров холестерина (CETP), I405V, также играет роль в более медленном ухудшении памяти и более низким риском возникновения деменции и болезни Альцгеймера.4 7

Предпосылки исследования

Из 22 окончательно идентифицированных генов, связанных с долголетием, авторы выделяют 3 основных: ген, кодирующий протеинкиназу С (PRKCH), ингибитор NF-κB (NFKBIA) и белок кластерин (CLU).

Вариант ген PRKCH, присутствующий и долгожителей, снижает активность его белка-продукта. Активность же белков-продуктов, полученных от генов NFKBIA и CLU у долгожителей была наоборот повышена. Это, в свою очередь, приводило к снижению активности двух сигнальных путей: так называемых путей протеинкиназы С (РКС) и NF-κB.

Что мы знаем о влиянии этих сигнальных путей на старение и продолжительность жизни? Как показали ряд экспериментов с модельными организмами, они имеют сильную положительную связь со старением.8 9 10 11 12 13 Поэтому неудивительно, что у долгожителей обнаружились генетические варианты, понижающие активность путей РКС и NF-κB.

Активный белок кластерин также подавляет активность сигнального пути NF-κB и, кроме этого, демонстрирует нейрозащитные свойства.14 15 16

Alexey Rzheshevsky

Alexey Rzheshevsky

Читайте также

Генетическое редактирование

Увеличение продолжительности жизни мух за счет комбинации отдельных генов, что в последствие может быть перенесено на человека

Подробнее

Напишите нам

  1. Ryu, S., Han, J., Norden-Krichmar, T. M., Zhang, Q., Lee, S., Zhang, Z., Atzmon, G., Niedernhofer, L. J., Robbins, P. D., Barzilai, N., Schork, N. J., & Suh, Y. (2021). Genetic signature of human longevity in PKC and NF-κB signaling. Aging cell, 20(7), e13362. https://doi.org/10.1111/acel.13362[↩]
  2. Kliegel, M., Moor, C., & Rott, C. (2004). Cognitive status and development in the oldest old: a longitudinal analysis from the Heidelberg Centenarian Study. Archives of gerontology and geriatrics, 39(2), 143–156. https://doi.org/10.1016/j.archger.2004.02.004[↩]
  3. Perls T. (2004). Dementia-free centenarians. Experimental gerontology, 39(11-12), 1587–1593. https://doi.org/10.1016/j.exger.2004.08.015[↩]
  4. Barzilai, N., Atzmon, G., Derby, C. A., Bauman, J. M., & Lipton, R. B. (2006). A genotype of exceptional longevity is associated with preservation of cognitive function. Neurology, 67(12), 2170–2175. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000249116.50854.65[↩][↩]
  5. Christensen, K., Johnson, T. E., & Vaupel, J. W. (2006). The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights. Nature reviews. Genetics, 7(6), 436–448. https://doi.org/10.1038/nrg1871[↩]
  6. Sebastiani, P., Solovieff, N., Dewan, A. T., Walsh, K. M., Puca, A., Hartley, S. W., Melista, E., Andersen, S., Dworkis, D. A., Wilk, J. B., Myers, R. H., Steinberg, M. H., Montano, M., Baldwin, C. T., Hoh, J., & Perls, T. T. (2012). Genetic signatures of exceptional longevity in humans. PloS one, 7(1), e29848. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029848[↩]
  7. Sanders, A. E., Wang, C., Katz, M., Derby, C. A., Barzilai, N., Ozelius, L., & Lipton, R. B. (2010). Association of a functional polymorphism in the cholesteryl ester transfer protein (CETP) gene with memory decline and incidence of dementia. JAMA, 303(2), 150–158. https://doi.org/10.1001/jama.2009.1988[↩]
  8. Spindler, S. R., Li, R., Dhahbi, J. M., Yamakawa, A., & Sauer, F. (2012). Novel protein kinase signaling systems regulating lifespan identified by small molecule library screening using Drosophila. PloS one, 7(2), e29782. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029782[↩]
  9. Zhang, G., Li, J., Purkayastha, S., Tang, Y., Zhang, H., Yin, Y., Li, B., Liu, G., & Cai, D. (2013). Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature, 497(7448), 211–216. https://doi.org/10.1038/nature12143[↩]
  10. Monje, J. M., Brokate-Llanos, A. M., Pérez-Jiménez, M. M., Fidalgo, M. A., & Muñoz, M. J. (2011). pkc-1 regulates daf-2 insulin/IGF signalling-dependent control of dauer formation in Caenorhabditis elegans. Aging cell, 10(6), 1021–1031. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2011.00747.x[↩]
  11. Curran, S. P., & Ruvkun, G. (2007). Lifespan regulation by evolutionarily conserved genes essential for viability. PLoS genetics, 3(4), e56. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0030056[↩]
  12. Kawahara, T. L., Michishita, E., Adler, A. S., Damian, M., Berber, E., Lin, M., McCord, R. A., Ongaigui, K. C., Boxer, L. D., Chang, H. Y., & Chua, K. F. (2009). SIRT6 links histone H3 lysine 9 deacetylation to NF-kappaB-dependent gene expression and organismal life span. Cell, 136(1), 62–74. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.10.052[↩]
  13. Tilstra, J. S., Robinson, A. R., Wang, J., Gregg, S. Q., Clauson, C. L., Reay, D. P., Nasto, L. A., St Croix, C. M., Usas, A., Vo, N., Huard, J., Clemens, P. R., Stolz, D. B., Guttridge, D. C., Watkins, S. C., Garinis, G. A., Wang, Y., Niedernhofer, L. J., & Robbins, P. D. (2012). NF-κB inhibition delays DNA damage-induced senescence and aging in mice. The Journal of clinical investigation, 122(7), 2601–2612. https://doi.org/10.1172/JCI45785[↩]
  14. Harold, D., Abraham, R., Hollingworth, P., Sims, R., Gerrish, A., Hamshere, M. L., Pahwa, J. S., Moskvina, V., Dowzell, K., Williams, A., Jones, N., Thomas, C., Stretton, A., Morgan, A. R., Lovestone, S., Powell, J., Proitsi, P., Lupton, M. K., Brayne, C., Rubinsztein, D. C., … Williams, J. (2009). Genome-wide association study identifies variants at CLU and PICALM associated with Alzheimer’s disease. Nature genetics, 41(10), 1088–1093. https://doi.org/10.1038/ng.440[↩]
  15. Lambert, J. C., Heath, S., Even, G., Campion, D., Sleegers, K., Hiltunen, M., Combarros, O., Zelenika, D., Bullido, M. J., Tavernier, B., Letenneur, L., Bettens, K., Berr, C., Pasquier, F., Fiévet, N., Barberger-Gateau, P., Engelborghs, S., De Deyn, P., Mateo, I., Franck, A., … Amouyel, P. (2009). Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease. Nature genetics, 41(10), 1094–1099. https://doi.org/10.1038/ng.439[↩]
  16. Ling, I. F., Bhongsatiern, J., Simpson, J. F., Fardo, D. W., & Estus, S. (2012). Genetics of clusterin isoform expression and Alzheimer’s disease risk. PloS one, 7(4), e33923. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0033923[↩]