Вернуться к проекту
Глеб Придворов

Глеб Придворов

Ген E(z)

Генетика

Чтобы произвести то поразительное разнообразие тканей, из которых состоит наше тело, стволовые клетки подвергаются бесчисленным циклам асимметричного деления, давая начало более специализированным типам клеток. Во время развития организма определенные генетические программы контролируют рост клеток и формирование тканей, регулируя экспрессию тканеспецифических генов. Во многих случаях это предполагает стабильное поддержание активного или подавленного состояния за счет эпигенетических механизмов.

Продуктом гена E(z) является один из белков поликомб-группы (PcG). Данная группа необходима для подавления активности и дальнейшего поддержания в угнетенном состоянии генов, определяющих процессы роста и развития клеток (гомеозисных генов), путем формирования гетерохроматина. Конкретно E(z) разбирать в отрыве от остальных не вполне рационально, поэтому далее речь будет идти именно о группе генов и белков, синтезированных на их основе.

Ортологичен человеческому EZH1 и EZH2.

Белок гена E(z)

Считается, что у дрозофилы примерно 15 белков PcG, которые собраны в два отдельных мультибелковых комплекса: Polycomb 1 (PRC1), который содержит большинство охарактеризованных белков PcG, таких как белки, кодируемые генами Pc, Psc, ph и Sce, и Polycomb 2 (PRC2), который содержит белки, которые кодируются esc, E(z) и Su(z)12. Считается, что PRC2 участвует в инициации репрессии генов, тогда как PRC1 участвует в стабильном поддержании состояния.1

Сигнальный путь и функции белка гена E(z)

Гены группы PcG, в т.ч. E(z), напрямую задействованы в процессе митоза клеток – их репрессия приводит к снижению скорости деления клеток ткани (включая нейронную). В частности, комплекс Esc/E(z) метилирует аминокислоты ‘Lys-9’ и ‘Lys-27’ гистона H3, что и приводит к угнетению транскрипции пораженного гена. Однако необходимо отметить, что точный генетический механизм дифференцировки клеток на данный момент остается объектом активного изучения.

У позвоночных животных в стволовых клетках типоспецифические энхансеры (т.е. участки ДНК, стимулирующие транскрипцию с основных промоторов гена) ключевых регуляторов развития содержат большое количество гистона H3 (H3K4me1/2) с моно- и диметилированным лизином 4, который катализируется семейством белков Trithorax, и гистона H3 (H3K27me3) с триметилированным лизином 27, который катализируется репрессивным комплексом PRC2. Предполагается, что триметилирование H3K27 предотвращает катализируемое CREB-связывающим белком ацетилирование и преждевременную активацию этих энхансеров в стволовых клетках. Тем не менее, неясно, действительно ли превращение H3K27me3 в H3K27ac играет ведущую роль в активации энхансера. Кроме того, остается непроверенным, является ли этот механизм кинетически возможным для запуска экспрессии основных регуляторов дифференцировки в потомстве стволовых клеток.

Роль в продлении жизни

Некоторые исследователи сообщают, что повышение у дрозофил уровня белка, кодируемого E(z), вследствие генетических манипуляций приводит к более высоким уровням триметилирования H3K27 (H3K27me3). Это изменение сочеталось со снижением продолжительности жизни мух как в родительском, так и в последующих поколениях. Специфический иРНК-опосредованный нокдаун E(z) или фармакологическое ингибирование его ферментативной функции увеличивал продолжительность жизни как у родительского поколения, так и у последующих потомков.2

Также отмечается, что PRC2 потенциально является механизмом старения и у людей.3 Следовательно, репрессия polycomb может быть связана со здоровым старением у людей4 и репликативным старением стволовых клеток.5 E(z)-содержащий PRC2 также участвует в регуляции долголетия у дрозофилы , поскольку гетерозиготные мутации E(z) увеличивают продолжительность жизни при одновременном снижении уровня H3K27me3 у взрослых.6

Глеб Придворов

Глеб Придворов

Читайте также

Генетическое редактирование

Увеличение продолжительности жизни мух за счет комбинации отдельных генов, что в последствие может быть перенесено на человека

Подробнее

Напишите нам

  1. Bello, B., Holbro, N., & Reichert, H. (2007). Polycomb group genes are required for neural stem cell survival in postembryonic neurogenesis of Drosophila. Development (Cambridge, England), 134(6), 1091–1099. https://doi.org/10.1242/dev.02793[↩]
  2. Xia, B., Gerstin, E., Schones, D. E., Huang, W., & Steven de Belle, J. (2016). Transgenerational programming of longevity through E(z)-mediated histone H3K27 trimethylation in Drosophila. Aging, 8(11), 2988–3008. https://doi.org/10.18632/aging.101107[↩]
  3. Dozmorov M. G. (2015). Polycomb repressive complex 2 epigenomic signature defines age-associated hypermethylation and gene expression changes. Epigenetics, 10(6), 484–495. https://doi.org/10.1080/15592294.2015.1040619[↩]
  4. Non-coding genomic regions possessing enhancer and silencer potential are associated with healthy aging and exceptional survival[↩]
  5. Wagner, W., Ho, A. D., & Zenke, M. (2010). Different facets of aging in human mesenchymal stem cells. Tissue engineering. Part B, Reviews, 16(4), 445–453. https://doi.org/10.1089/ten.TEB.2009.0825[↩]
  6. Siebold, A. P., Banerjee, R., Tie, F., Kiss, D. L., Moskowitz, J., & Harte, P. J. (2010). Polycomb Repressive Complex 2 and Trithorax modulate Drosophila longevity and stress resistance. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 107(1), 169–174. https://doi.org/10.1073/pnas.0907739107[↩]