Вернуться к проекту
Глеб Придворов

Глеб Придворов

Ген chico

сhico – ген субстрата инсулиноподобного рецептора, который принимает непосредственное участие в реализации сигнального пути инсулина и инсулиноподобных факторов роста. Мутации в этом гене способны продлевать жизнь мушкам примерно в 1.5 раза.

Генетика

Белок гена chico

Белок, кодируемый chico, расположен в цитозоле и является посредником передачи сигнала от инсулинового рецептора. Экспрессируется в клетках Кеньона (нейроны грибовидных тел в головном мозге членистоногих) и головном мозге взрослого человека. Рассматривается для изучения сахарного диабета 2 типа. Сам ген chico ортологичен нескольким человеческим генам, включая IRS1 и IRS2.

Сигнальный путь и функции белка гена chico

Белок, кодируемый этим геном, активирует фосфатидилинозитол-3-киназу при связывании с регуляторной субъединицей р851. Участвует в контроле роста и пролиферации клеток, а также роста тела и органов на протяжении всего процесса развития организма. Также играет роль в сигнальном пути, контролирующем физиологическую реакцию, необходимую для лучшей переносимости последствий голодания. Сигнальный путь инсулина / инсулиноподобного фактора роста (И/ИФР) играет роль в процессе старения и необходим в яичнике для вителлогенного созревания1 (накопления ооплазма в яйцеклетке).

Роль в продлении жизни

У плодовой мушки Drosophila melanogaster ингибирование сигнального пути И/ИФР увеличивает продолжительность жизни, а мутации в гене субстрата рецептора инсулина chico повышают выживаемость мух-мутантов против определенных бактериальных патогенов.2 Предположительно, продление жизни связано с фактором транскрипции FOXO, который регулируется именно chico (см. Рис.1).

Человеческий ортолог этого гена носит название FOXO3a, выполняет те же функции и регулируется тем же путем.

В случае дрозофил, dFOXO активен при отсутствии сигналов от инсулинового рецептора. Этот белок усиливает репаративные механизмы ДНК клетки, с чем и связывают увеличение продолжительности жизни. Отсюда можно сделать вывод, что мутации в гене chico, ведущие к нарушению передачи сигнала от инсулинового рецептора, повышают активность dFOXO и продлевают жизнь дрозофилам.  Однако дисфункция гена chico может серьезно нарушать рост и пролиферацию клеток из-за снижения сигналов от инсулиноподобных факторов роста.

Рис.1. Иллюстрация, демонстрирующая биохимические цепи, реализуемые посредством белка, кодируемого геном chico. C.Slack et al. в своей статье The Ras-Erk-ETS-Signaling Pathway Is a Drug Target for Longevity (источник иллюстрации) предлагают обратить внимание на сигнальные пути, активируемые chico – через ГТФазу RAS и фосфоинозитид-3-киназу. Согласно их данным, гиперактивация Ras является высоко онкогенной, а ее избирательная фармакологическая блокада способна продлевать жизнь.3

Мутация гена chico действительно продлевает жизнь дрозофилам. Однако если есть мутация в факторе транскрипции dFOXO, то мутация в гене chico резко снижает продолжительность жизни. Без мутации в chico мутация белка dFOXO также снижает продолжительность жизни, но не так сильно, как при комбинации с мутацией chico.

Глеб Придворов

Глеб Придворов

Читайте также

Генетическое редактирование

Увеличение продолжительности жизни мух за счет комбинации отдельных генов, что в последствие может быть перенесено на человека

Подробнее

Напишите нам

  1. https://www.uniprot.org/uniprotkb/B3N946/entry[↩][↩]
  2. McCormack, S., Yadav, S., Shokal, U., Kenney, E., Cooper, D., & Eleftherianos, I. (2016). The insulin receptor substrate Chico regulates antibacterial immune function in Drosophila. Immunity & ageing : I & A, 13, 15. https://doi.org/10.1186/s12979-016-0072-1[↩]
  3. Slack, C., Alic, N., Foley, A., Cabecinha, M., Hoddinott, M. P., & Partridge, L. (2015). The Ras-Erk-ETS-Signaling Pathway Is a Drug Target for Longevity. Cell, 162(1), 72–83. https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.06.023[↩]