В книге Дугласа Адамса «Путеводитель для путешествующих автостопом по галактике» ответ на «Главный вопрос жизни, вселенной и всего такого» должен был решить все проблемы Вселенной. Этого ответа с нетерпением ждали все разумные расы. Он был получен в результате семи с половиной миллионов лет непрерывных вычислений на специально созданном компьютере — Думателе. По утверждению компьютера, ответ был несколько раз проверен на правильность, но он может всех огорчить. Оказалось, что ответ на вопрос — «42».

Да-к вот, ученые Open Longevity разгадали смысл числа 42.

В нашей базе Open Genes можно найти 166 генов человека, воздействие на ортологи которых продлевает жизнь разным животным: мышам, крысам, рыбам, дрозофилам и нематодам.

То есть каждый из 166 генов есть как у человека, так и у животного, причём включая/выключая его, удалость той или иной рыбе или мухе продлить жизнь.

На самом деле, это основа нашего оптимизма: животным удалось многократно продлить жизнь, воздействуя на гены или их продукты.

(Мы осознаём ограничения нашего знания и, может быть, в каждом эксперименте дело не в том именно гене, на который мы думаем, и, может быть, результат не всегда точный. Тем не менее, экспериментов-то тысячи по продлению жизни, поэтому есть надежда).

Как распространить этот опыт на человека? На работу каких именно генов мы должны повлиять, чтобы увеличить нашу продолжительность жизни?

На самом деле, правильно вопрос звучит так: на работу каких генов, в каких клетках, в какие моменты времени и каким способом мы должны повлиять, чтобы увеличить продолжительность жизни человека? Даже в этом случае вопрос звучит недостаточно полно. Надо добавить: и каким образом можно оценить эффект терапии, не дожидаясь смерти человека?

Отсюда у нас возникает следующий вопрос: а можем ли мы, основываясь на известных исследованиях, найти комбинацию терапий, которая сработает на людях.

Мы хотим воздействовать не на один молекулярный путь, задействованных в старении, а сразу на несколько.

Что мы ещё знаем?

У нас есть данные о полиморфизмах человека, ассоциированных с долголетием. Можно сказать, что это эксперименты, поставленные на людях самой природой.

В геноме человека находится множество функционально значимых участков, по которым среди людей существует разнообразие. Каждый конкретный генетический вариант имеет свою частоту — меру его распространённости среди людей. Если какой-то генетический вариант делает его носителя более жизнеспособным по сравнению с другими людьми, его частота будет выше, чем в среднем. А если какой-то генетический вариант увеличивает продолжительность жизни, то его частота будет выше среди долгожителей.

Отличия последовательности ДНК в геноме между представителями одного вида называются полиморфизмами (Single nucleotide polymorphism, SNP, произносится как снип). У нас есть данные про 323 гена, имеющие полиморфизмы, предположительно ассоциированные с долголетием или лучшей выживаемостью человека (пока не все они приведены на сайте Open Genes, но в скором времени вы их сможете посмотреть).

Известны, например, генетические исследования ашкенази евреев, в которых обнаружили ряд таких генетических вариантов, связанных с долголетием. В частности, в гене TERT.

Кстати, Элизабет Пэрриш — большой смелости человек, ввела себе генетический вектор именно с геном TERT.

Тут уместно будет сделать небольшое отступление. В повседневном сознании существует много мифов. В том числе, и про генетику старения. Например, принято говорить, что генов долголетия не существует, и продолжительность жизни человека зависит главным образом от образа жизни. Так вот, такие рассуждения — это полуправда, которая, как известно, хуже стопроцентной лжи.

Генов долголетия и правда не существует. То есть, нет такого гена, который достаточно было бы включить или выключить, и вы гарантированно жили бы 120 лет.

С какой скоростью мы стареем, и как долго живём, зависит в целом от огромного числа генов. Между разными биологическими видами различий в таких генах может быть очень много, поэтому разные виды стареют с очень разной скоростью.

Мышь живёт два-три года, а человек в среднем — больше семидесяти. Потому что у них разные гены.

Внутри одного вида генетические различия минимальные, и особи живут более менее одинаково.

Продолжительность жизни очень чётко задана нашей генетической сетью. А вот долгожительство — это внутривидовая флуктуация, заданная тоже генами, и зависящая от внешней среды. То есть не сам по себе спорт или алкоголь влияют на срок жизни, а они влияют опосредованно, через продукты генов, сеть начинает как-то реагировать, и в результате мы видим изменение продолжительности жизни.

К тому же установлено, что долгожительство частично передаётся по наследству. Точный механизм пока неизвестен.

Как мы уже сказали, в нашей базе находятся 323 гена, имеющих полиморфизмы, для которых была показана ассоциация с продолжительностью жизни человека. Это довольно много. Но все ли эти гены на самом деле связаны со старением человека? Тут нужно быть осторожными.

Генетический вариант, ассоциированный с долголетием у человека, вовсе не обязательно замедляет старение. Тут ещё многое зависит от специфики окружающей среды и способности генов эффективно на неё реагировать. Например, кругом хищники, и тогда более чуткий сон или слух приведёт к увеличению продолжительности жизни. При одинаковых генах ума, естественно, чтобы спать на траве и слушать, как крадётся зверь.

Нам нужно каким-то образом выбрать из 323 генов именно те, которые с наибольшей вероятностью связаны именно со старением.

А что, если пересечь два множества генов? 323 гена, ассоциированных с долголетием у людей, и 166 генов человека, ортологи которых у животных влияют на их продолжительность жизни. Найдём ли мы совпадения? Мы провели такой анализ.

Получилось 42. Сорок два общих гена! Звучит торжественная музыка. Здесь игла Кащея в стоге сена.

Из них 25 увеличили продолжительность жизни млекопитающим.

Замечательно, что среди супергенов оказался один из наших любимых, VEGFA. Его усиление продлевает жизнь мышам почти в полтора раза. И, главное, генный препарат на основе гена VEGFA, неоваскулген — один из немногих существующих сейчас клинически одобренных генных препаратов.

Давайте рассмотрим, что за гены мы нашли, и подумаем, что можем с ними сделать в экспериментах.

Все 42 гена можно приблизительно разбить на функциональные кластеры. Мы разбиваем гены по функциям, так как это самый простой способ собрать комбинированную генную терапию: воздействовать на разные функции.

Продолжение следует.