Артем Кабанов

Артем Кабанов

Содержание

  • Home
  • Pages
  • Внеклеточный матрикс

Внеклеточный матрикс

Кожа

Внеклеточный матрикс кожи – динамичная система, состоящая из множества различных макромолекул (таблица 1). Все вместе они выполняют три основные функции:

  • придают коже прочность;
  • образуют защитный барьер;
  • поддерживают гомеостаз.


Большая часть внеклеточного матрикса образована белками и сложными сахарами. Они расположены в виде упорядоченной сети, а между ее ячейками находится основное вещество. Таким образом, во внеклеточном матриксе можно выделить два основных компонента:

  • волокнистую соединительную ткань;
  • основное вещество1.

Таблица 1. Основные компоненты внеклеточного матрикса кожи2

Названия семейств и отдельных макромолекулКоличество генов и белковОбозначения белков
Коллагены44 гена, 28 белков–
Эластин1 ген–
Фибронектин1 ген, 20 вариантов сплайсинга (процесса вырезания разных последовательностей «букв» генетического кода при «созревании» молекулы РНК)–
Фибулины7 генов, 7 белковФибулин-1–7
Фибриллины3 гена, 3 белкаФибриллин-1–3
Латентные TGF-β-связывающие белки (LTBP)4 гена, 4 белкаLTBP-1–4
Ламинины (LM)11 генов, 16 белковLM-111, LM-332, LM-511 и т. д. (см. главу о базальной мембране)
Нидогены2 гена, 2 белкаНидоген-1 и нидоген-2
Тенасцины4 гена, 4 белкаТенасцин-C, -X, -R и -W
Тромбоспондины (TSP)5 генов, 5 белковTSP-1–5
Витронектин1 ген, 1 белок–
ПротеогликаныБолее 40 вариантов–

Волокнистая соединительная ткань

Под термином «волокнистая соединительная ткань дермы» понимают совокупность коллагеновых, эластических и ретикулиновых волокон. Это «скелет» кожи, нечто вроде арматуры в железобетонных конструкциях. Больше всего волокон в сетчатом слое дермы (см. рис. 4 в главе «Дерма – фундамент нашей кожи»)3 1.

С одной стороны, волокнистая соединительная ткань придает коже прочность. В то же время, она может деформироваться, растягиваться, а затем возвращаться в прежнее состояние. Во время деформирующих усилий коллагеновые волокна скользят относительно друг друга, перестраивается их структура. Когда усилие перестает действовать, эластические волокна возвращают кожу в исходное состояние. Помимо механического воздействия, к перестройке волокнистой соединительной ткани кожи могут приводить биологические (рак и другие заболевания, старение) и физические (воздействие ультрафиолетового излучения) факторы1.

Коллаген

Коллагены – основной компонент внеклеточного матрикса кожи. Они составляют 80% от сухой массы и 20–30% от всего объема дермы1. В коже обнаружено как минимум 12 их разных типов (примерно половина от всех возможных вариантов – 28)2.

Все молекулы коллагена устроены однотипно (рис. 1). Главная особенность их полипептидной цепи в том, что каждая третья аминокислота в ней – глицин (Gly). Таким образом, первичную структуру молекул коллагена характеризует формула (GlyXY)n, где вместо букв X и Y можно подставить различные аминокислоты, а n – число их повторов. Прочность и жесткость коллагеновых волокон прямо пропорциональны количеству этих последовательностей. А их прерывания цепочками из других аминокислот обеспечивают гибкость. Иными словами, в зависимости от первичной структуры пептидной цепи, коллагеновые волокна в разных участках дермы обладают разной степенью жесткости и способностью к деформации, и от этого зависят их функции1.

Рисунок 1. Строение коллагеновых волокон. Вверху: полипептидная цепь со своей «визитной карточкой» – каждую третью позицию занимает аминокислота глицин. Посередине: тример, образованный тремя полипептидными цепями. Внизу – тримеры, соединенные в коллагеновое волокно

Как расположены волокна коллагена в дерме?

Долгое время ученые не могли однозначно ответить на этот вопрос. Споры велись еще с 1960-х годов. Кожа человека относительно легко деформируется, поэтому многие полагали, что коллагеновые волокна организованы геометрически – в виде ромбовидной сетки, наподобие рабицы. Ведь рабицу тоже можно легко свернуть в компактный рулон, а потом при необходимости растянуть. Но в 2019 году японские ученые из университета Киото опубликовали результаты своего исследования, которое опровергло эту точку зрения. Главная сложность была в том, что исследователи не могли проверить свои гипотезы, потому что сеть коллагеновых волокон в коже очень густая, и в ней невозможно разобраться. Ученые из Японии применили хитрую методику растяжения образца кожи на плоскости. В результате расстояние между волокнами коллагена сильно увеличилось, а общая структура сохранилась и стала доступна для анализа. Оказалось, что никакой геометрии там нет. Волокна, действительно, уложены в виде структуры, напоминающей сетчатую решетку, но довольно беспорядочно. Похожим образом организован и другой элемент каркаса дермы – эластин.

Это открытие и дальнейшие исследования в данном направлении важны для некоторых сфер медицины, например, в вопросах трансплантации кожи4.

Коллагены – не просто пассивная «арматура», они активно участвуют в жизнедеятельности кожи. Эти соединения взаимодействуют с фибробластами и другими типами клеток через определенные рецепторы, регулируют клеточное размножение, рост, дифференцировку, миграцию. Многие ученые даже рассматривают всё множество коллагеновых волокон в соединительной ткани как информационную сеть, штрих-код, обеспечивающий правильное расположение клеток. Считается, что большую роль играют пьезоэлектрические свойства коллагеновых волокон: они работают как электрические провода, по продольной оси которых распространяется электрический потенциал5 6.

Фабриками по производству коллагена служат фибробласты дермы. Его синтез сложен и проходит в несколько этапов (рис. 2)7. Сначала на матрице иРНК в шероховатой эндоплазматической сети синтезируются полипептиды – они называются α-цепями. Затем там же, в эндоплазматической сети и аппарате Гольджи, происходит посттрансляционная модификация – «доработка» получившихся полипептидных цепочек. Например, осуществляется гидроксилирование – к молекуле добавляются гидроксильные группы (-OH). Причем, для работы фермента лизилгидроксилазы, катализирующей эту реакцию, в качестве кофактора требуется витамин C. Его нехватка приводит к тому, что посттрансляционная модификация коллагена нарушается, кожа становится более хрупкой, и развивается цинга. Другой вид посттрансляционной модификации – гликозилирование, присоединение сахаров галактозы или глюкозилгалактозы.

Затем три α-цепи (причем, это могут быть разные виды молекул коллагена) соединяются в тример – структуру в виде спирали, закрученной вправо. Эти структуры называются тропоколлагеном (синоним: проколлаген). В них полипептидные цепи соединены между собой водородными связями. В эндоплазматической сети фибробластов непрерывно работает «система контроля качества», и благодаря ей из клетки выходят только спирали с правильной структурой.

После того как проколлаген выходит из клеток, ферменты амино- и карбоксиконцевые протеиназы удаляют из него амино- и карбоксиконцевые пропептиды, делающие его растворимым. Получаются зрелые тримеры. Далее они самопроизвольно собираются в коллагеновые волокна8 1 2.

Рисунок 2. Основные этапы синтеза коллагена. a – отдельные α-цепи (полипептидные цепочки); b – тример, образованный α-цепями (тропоколлаген); c – молекулы тропоколлагена, уложенные друг на друга в шахматном порядке. В результате такой укладки образуются зоны перекрытия и промежутки (так называемые D-периоды). Они придают коллагеновым волокнам характерную исчерченную структуру8

Коллагены, представленные в организме, могут собираться не только в такие фибриллы. Разные их типы образуют различные структуры (рис. 3).

Рисунок 3. Возможные варианты надмолекулярных структур, образованных коллагеном5

В дерме 90% всех коллагенов приходится на коллаген I типа. Как видно из рис. 3, он относится к числу коллагенов, образующих фибриллы. Это и есть основной каркас дермы, а также костей (90% от общей массы), сухожилий, связок, роговицы и большинства других структур из соединительной ткани. Коллаген I типа наиболее распространен в организме и, как следствие, наиболее хорошо изучен.

На коллаген III типа в дерме приходится примерно 10% (в организме в целом – 5–20%). Он присутствует практически везде, где есть коллаген I типа, и образует вместе с ним смешанные волокна. Его количество сильно увеличивается во время заживления ран, и это раскрывает важную роль коллагена III типа в качестве сигнальной молекулы. Он участвует в клеточной адгезии («прилипанию» клеток друг к другу), миграции, пролиферации (росте) и дифференцировке (созревании, специализации). С клетками этот коллаген взаимодействует через интегрины – рецепторы, встроенные в мембрану9 10.

Другие коллагены дермы составляют совсем небольшую часть от общего количества, но играют важную роль. Например, на коллаген VII типа приходится всего 0,001%, но он имеет решающее значение для сохранения целостности кожи, потому что из него состоят якорные фибриллы – структуры, о которых шла речь в предыдущих главах.
В норме процессы синтеза и деградации коллагеновых волокон происходят постоянно, но довольно медленно. Разрушают коллагены ферменты матриксные металлопротеиназы (MMP). В случае с коллагенами I и III типов это преимущественно ММР-1 (интерстициальная коллагеназа) и ММР-8 (коллагеназа нейтрофилов)5.

Эластин

Эластические волокна дермы состоят из нитей (фибрилл) белка эластина, сплетенных вокруг сердцевины – микрофибрилл фибриллина (о нем речь пойдет ниже). Таким образом, эластин можно сравнить с плющом, обвивающим фибриллиновую «изгородь» (рис. 4). Он составляет 2–3% от всех белков дермы. Пожалуй, самая выдающаяся особенность эластина – его высокая «живучесть» за счет многочисленных поперечных сшивок между молекулами белка. Его период полураспада (время, за которое распадается половина соединения) составляет целых 70 лет11. Для сравнения, у коллагена I типа в коже период полураспада составляет 15 лет12. Интересно, что коллаген II типа в хрящевой ткани более долгоживущий – его период полураспада составляет 117 лет13.

Эластин – нерастворимый белок, он весьма устойчив к действию кислот и щелочей. Но, как и коллаген, он подвластен старению, с годами происходит его дистрофия. А еще эластин разрушается ферментом эластазой, участвующим в воспалительных реакциях. Его главное назначение в дерме – обеспечивать ее упругость и способность к растяжению (рис. 5)14 15.

Рисунок 4. Сравнение структуры эластических волокон и изгороди, обвитой плющом. Оранжевым цветом обозначены микрофибриллы, синим – фибриллы эластина15

Рисунок 5. Схематическое изображение функций эластина – его реакции на растяжение и сжатие16

В коже эластин может синтезироваться как фибробластами дермы, так и кератиноцитами эпидермиса. Это довольно сложный и ограниченный по времени процесс: он начинается на поздних этапах развития эмбриона и завершается к концу подросткового возраста. У взрослых естественной регенерации функциональных эластических волокон нет, и это проблема, несмотря на то, что запасов, благодаря долгому периоду полураспада, в целом хватает до конца жизни. У взрослого человека синтез эластина активируется только в особых случаях: когда кожа постоянно многократно растягивается в одном и том же месте, при травмах, регулярном воздействии ультрафиолетового излучения15.

Сначала в эндоплазматической сети фибробластов синтезируется растворимый предшественник эластина – тропоэластин. Далее внутри клетки происходит посттрансляционная модификация, во время нее к тропоэластину присоединяется эластин-связывающий белок. Таким образом, получаются стабильные соединения, и теперь они готовы к выходу из клетки, что вскоре и происходит. Снаружи отдельные молекулы эластина сшиваются в полимеры с помощью перекрестных связей на каркасе из микрофибрилл, образованных фибриллином. На самом деле это довольно сложный процесс, в нем участвуют некоторые ферменты, такие соединения, как фибулины, микрофибрилл-ассоциированные гликопротеины (MAGPs), протеогликаны (рис. 6)15 14.

Рисунок 6. Этапы синтеза эластина и его сборки в эластические волокна. На начальном этапе (1) синтезируется цепочка из аминокислот в эндоплазматической сети. Комплекс Гольджи хранит получившиеся белковые молекулы и обеспечивает их транспорт во внеклеточный матрикс. На этом этапе эластин-связывающие белки (EBP) связываются с тропоэластином, чтобы придать ему стабильность. Далее эти комплексы покидают клетку (2). Компоненты микрофибрилл функционируют как каркас, на котором откладывается тропоэластин. Окончательное созревание (3) происходит, когда возникают поперечные сшивки между молекулами тропоэластина, и образуются эластические волокна. Во внеклеточном созревании участвуют многие молекулы, они указаны на изображении в верхних правом и левом углах15

Ретикулиновые волокна

Ретикулиновые волокна (другое название – аргирофильные, потому что в гистопрепаратах их не получается окрасить обычными методами, но можно окрасить нитратом серебра) в основном встречаются в периаднексальной дерме: вокруг кровеносных сосудов, сальных и потовых желез, волосяных фолликулов. В их состав входит фибриллярный компонент – хаотично расположенные фибриллы коллагена III типа – и гликопротеиды. Ретикулиновые волокна играют роль каркаса для кровеносных сосудов и придатков кожи3.

Основное вещество

Основное веществе внеклеточного матрикса дермы состоит из гликозаминогликанов, гликопротеидов, протеогликанов, жиров, неорганических веществ и воды.

Гликозаминогликаны

Гликозаминогликаны – это губка, спрятанная внутри дермы. Они составляют 0,1–0,3% от общей массы кожи, а в дерме их примерно в 6–7 раз больше, чем в эпидермисе. За счет высокой гигроскопичности они эффективно удерживают влагу и поддерживают тургор кожи. Самая знаменитая среди них, благодаря усилиям косметологов, конечно же, гиалуроновая кислота. Все гликозаминогликаны, находясь в водном растворе, превращают его в гель, а под действием фермента гиалуронидазы (он разрушает гиалуроновую кислоту) формируют еще более жидкую субстанцию – золь17.

Самый многочисленный представитель гликозаминогликанов кожи – гиалуроновая кислота, на нее приходится примерно половина от общего количества. В общем в организме человека с массой тела 70 кг содержится около 15 г гиалуроновой кислоты. Треть от этого количества ежедневно обновляется18. Одновременно это самое гигроскопичное соединение за счет большого количества отрицательных зарядов. Одна молекула «гиалуронки» способна удерживать такое количество молекул воды, что их молекулярная масса в 1000 раз больше, чем ее собственная. За счет этого она регулирует водный баланс и осмолярность кожи19 20.

Во внеклеточном матриксе гиалуроновая кислота представлена в виде соли – гиалуроната натрия. Она может играть роль остова, к которому с помощью электростатических связей присоединяются протеогликаны, и в итоге получается огромная сахаридная сеть (рис. 7)19.

Рисунок 7. Схематическое изображение гиалуроновй кислоты. 1 – молекула гиалуроновой кислоты, связанная с протеогликанами. 2 – молекулы гиалуроновой кислоты, связанные с рецепторами CD44 на поверхности клеток19

Вторая половина всех гликозаминогликанов дермы приходится на сульфатированные соединения – с присоединенной серной кислотой. Большую часть среди них составляют хондроитинсульфат и дерматансульфат20. Кроме воды, за счет отрицательных зарядов, эти соединения также удерживают некоторые электролиты, например, натрий. Но этим функции гликозаминогликанов не ограничиваются21.

Так, гиалуроновая кислота помогает формировать структуру внеклеточного матрикса за счет того, что она способна взаимодействовать с протеогликанами и коллагеном. А в концентрированном состоянии она взаимодействует сама с собой, создает каркас и придает ткани определенные характеристики вязкости, упругости19.

Велика роль «гиалуронки» и в качестве сигнальной молекулы. Например, она взаимодействует с рецепторами на поверхности клеток: CD44 (мембранный гликопротеин), TSG6 (белок гена 6, индуцируемый фактором некроза опухоли), RHAMM (рецептор гиалуронат-опосредованной подвижности). Самые важные эффекты связаны с рецептором CD44, потому что он есть у многих клеток. Например, за счет этого гиалуроновая кислота упрощает движение клеток Лангерганса через эпидермис и повышает иммунную защиту кожи. Есть данные в пользу того, что воздействие на рецептор CD44 кератиноцитов способствует их дифференцировке и улучшает барьерную функцию эпидермиса19 20.

При этом интересно, что сигнальные свойства гиалуроновой кислоты зависят от размеров молекулы. Так, высокомолекулярная гиалуроновая кислота подавляет воспалительные процессы и ангиогенез – образование новых кровеносных сосудов. Низкомолекулярная (образуется в результате расщепления исходной в поврежденной ткани), напротив, усиливает ангиогенез, поддерживает воспаление, способствует формированию рубцов. В то же время, низкомолекулярные соединения работают как антиоксиданты, инактивируют активные формы кислорода и тем самым улучшают заживление ран20.

Не так просты и другие гликозаминогликаны дермы. Например, в 2011 году были опубликованы результаты исследования, показавшего, что под действием ультрафиолетового излучения в коже повышается содержание хондроитинсульфата (причем только его, но не других гликозаминогликанов). Это заставляет предположить, что данное соединение участвует в воспалительных реакциях и защитных механизмах. Вероятно, в будущем появятся и другие интересные открытия, которые в том числе помогут медицине22.

Гликопротеиды

Гликопротеиды – это белки, молекулы которых связаны с короткими разветвленными цепями углеводов.

Фибронектин – гликопротеид, который можно найти в большинстве тканей организма человека. Он выступает в роли своего рода системы связи между клетками и внеклеточным матриксом. Белок в составе этого соединения кодируется всего одним геном, но благодаря альтернативному сплайсингу (преобразованию молекулы РНК) получается минимум 20 изоформ (разных форм одного белка). В крови и других биологических жидкостях он присутствует в растворимой форме, а во внеклеточном матриксе – в нерастворимой. Причем, в первом случае он синтезируется клетками печени, а во втором – фибробластами и эндотелиоцитами (клетками, выстилающими изнутри стенки кровеносных сосудов).

Как и положено опытному связисту, фибронектин взаимодействует со многими компонентами внеклеточного матрикса, включая белки, гликозаминогликаны, другие молекулы, рецепторы на поверхности клеток. За счет этого он влияет на клеточную адгезию, дифференцировку, рост, миграцию. Он играет роль в эпителиально-мезенхимальном переходе – когда клетки эпителия превращаются в мезенхимальные. Этот процесс важен во время развития эмбриона, а у взрослых людей – при заживлении ран. В то же время, если фибронектин по каким-то причинам функционирует неправильно, это приводит к чрезмерному рубцеванию, появлению опухолей, фиброза и пороков развития23 24 25 26.

Фибулины стали известны ученым относительно недавно: первый был открыт в 1989 году. Сейчас это семейство белков внеклеточного матрикса насчитывает семь членов с различающимися структурами и функциями. Известно, что фибулины участвуют в сборке эластиновых волокон и поддерживают их нормальную работу. Они, как мостики, соединяют другие крупные молекулы и за счет этого, в частности, стабилизируют эластические волокна и базальные мембраны. Недаром название этих гликопротеидов происходит от латинского слова fibula, что переводится как «застежка» или «пряжка».

Фибулины могут связываться с некоторыми белками в базальных мембранах, тропоэластином, фибриллином, фибронектином, протеогликанами. Ученые продолжают исследовать биологическую роль этих соединений и используют для этого генетически модифицированных мышей, обследуют людей с определенными генетическими заболеваниями. Фибулины, как и многие другие компоненты внеклеточного матрикса, есть во многих тканях, и поломки в их генах способны в том числе отражаться на коже. Например, у мышей с дефицитом фибулина-5 (он играет важную роль в сборке эластических волокон) извитая аорта, эмфизема легких и дряблая кожа. У людей с точечной мутацией в обеих копиях гена фибулина-5 развивается тяжелое состояние, известное как cutis laxa – когда из-за недостатка эластических волокон кожа становится дряблой и свободно свисает складками27 28 29 30 31.

Фибриллины – семейство, состоящее из трех гликопротеидов. В дерме они формируют микрофибриллы – каркасы, к которым прикрепляется эластин. Первым, еще до рождения, начинает работать фибриллин-2. Он отвечает за раннюю сборку эластических волокон. Фибриллин-1 подключается позже. Функции фибриллина-3 пока изучены плохо.
Как и все структуры внеклеточного матрикса, микрофибриллы фибриллина – не просто каркас, они способны влиять на другие молекулы и клетки. Самая известная их функция в этом плане – регуляция передачи сигнала TGF-β (трансформирующего фактора роста β). Когда этот последний запускает свой сигнальный путь, он останавливает клеточный цикл, заставляет клетку специализироваться (дифференцироваться) или способствует запрограммированной клеточной смерти (апоптозу). Фибриллиновые микрофибриллы регулируют распространение TGF-β во внеклеточном матриксе, его хранение и высвобождение (биодоступность)32 33 34 35.

Ламинины – один из компонентов базальной мембраны, о них шла речь в предыдущей главе. Во внеклеточном матриксе эти гликопротеиды играют важную роль в пролиферации, дифференцировке и миграции клеток.

Витронектин – многофункциональный гликопротеин, его обнаруживают во внеклеточном матриксе и крови. Он способен связываться с гликозаминогликанами, коллагеном, плазминогеном, интегринами, ингибитором активатора плазминогена-1, урокиназным рецептором активатора плазминогена. За счет связывания с компонентами комплемента, гепарином и комплексами тромбин-антитромбин III, он участвует в иммунном ответе и влияет на формирование кровяных сгустков. А за счет взаимодействия с рецептором интегрина αvβ3 витронектин участвует в адгезии и миграции клеток. Иными словами, это еще одно соединение, которое служит для связи между клетками дермы и внеклеточным матриксом36 37 38.

Протеогликаны

Протеогликаны – соединения, в которых на белковую молекулу приходится 5–10% от общей массы, а на углеводную часть – 90–95%. В дерме самые знаменитые из них, пожалуй, — декорин и бигликан.

Декорин изначально рассматривали как часть «цемента» внеклеточного матрикса. Он помогает связывать коллаген и выстраивать фибриллы. Позже обнаружились другие функции. Это соединение взаимодействует с цитокинами, факторами роста и другими сигнальными молекулами. За счет этого декорин участвует в регуляции клеточного роста, дифференцировки, адгезии, миграции. Медиков особенно сильно интересует его влияние на рост злокачественных новообразований и потенциал в качестве эффективного противоопухолевого препарата39 40.

Бигликан также относится к сигнальным молекулам. Он взаимодействует с коллагеном и другими компонентами межклеточного матрикса, клеточными рецепторами и пр. Кроме того, бигликан работает как «тревожная кнопка» при стрессе и механических повреждениях. Он стимулирует воспалительные реакции, связывает работу врожденного и адаптивного иммунитета41 42.

Подводя итог, можно сказать, что внеклеточный матрикс кожи – не просто некая субстанция, в которую погружены клетки, но сложная система. В ней происходят многочисленные процессы, влияющие на все функции клеток и, как следствие, на состояние, функции всей кожи. Эта система динамична, ее работа меняется в зависимости от разных условий, при заболеваниях, а также с возрастом.

Артем Кабанов

Артем Кабанов

Читайте также

SKIN REASSEMBLING

Восстановление структурной организации кожи

Подробнее

Напишите нам

  1. The Dermis: Part 1[↩][↩][↩][↩][↩][↩]
  2. Krieg, T., & Aumailley, M. (2011). The extracellular matrix of the dermis: flexible structures with dynamic functions. Experimental dermatology, 20(8), 689–695. https://doi.org/10.1111/j.1600-0625.2011.01313.x[↩][↩][↩]
  3. Барбинов, В. В., & Самцов, А. В. (2008). Дерматовенерология: учебник медицинских вузов. М.: СпецЛит.[↩][↩]
  4. Ueda, M., Saito, S., Murata, T., Hirano, T., Bise, R., Kabashima, K., & Suzuki, S. (2019). Combined multiphoton imaging and biaxial tissue extension for quantitative analysis of geometric fiber organization in human reticular dermis. Scientific reports, 9(1), 10644. https://doi.org/10.1038/s41598-019-47213-5[↩]
  5. Ricard-Blum S. (2011). The collagen family. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 3(1), a004978. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a004978[↩][↩][↩]
  6. Потехина, Ю. П. (2016). Структура и функции коллагена. Российский остеопатический журнал, (1-2), 87-99.[↩]
  7. Reilly, D. M., & Lozano, J. (2021). Skin collagen through the lifestages: Importance for skin health and beauty. Plastic and Aesthetic Research, 8, 2.[↩]
  8. Aziz, J., Shezali, H., Radzi, Z., Yahya, N. A., Abu Kassim, N. H., Czernuszka, J., & Rahman, M. T. (2016). Molecular Mechanisms of Stress-Responsive Changes in Collagen and Elastin Networks in Skin. Skin pharmacology and physiology, 29(4), 190–203. https://doi.org/10.1159/000447017[↩][↩]
  9. Gelse, K., Pöschl, E., & Aigner, T. (2003). Collagens–structure, function, and biosynthesis. Advanced drug delivery reviews, 55(12), 1531–1546. https://doi.org/10.1016/j.addr.2003.08.002[↩]
  10. Kuivaniemi, H., & Tromp, G. (2019). Type III collagen (COL3A1): Gene and protein structure, tissue distribution, and associated diseases. Gene, 707, 151–171. https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.05.003[↩]
  11. Heinz A. (2020). Elastases and elastokines: elastin degradation and its significance in health and disease. Critical reviews in biochemistry and molecular biology, 55(3), 252–273. https://doi.org/10.1080/10409238.2020.1768208[↩]
  12. Marcos-Garcés, V., Molina Aguilar, P., Bea Serrano, C., García Bustos, V., Benavent Seguí, J., Ferrández Izquierdo, A., & Ruiz-Saurí, A. (2014). Age-related dermal collagen changes during development, maturation and ageing – a morphometric and comparative study. Journal of anatomy, 225(1), 98–108. https://doi.org/10.1111/joa.12186[↩]
  13. Verzijl, N., DeGroot, J., Thorpe, S. R., Bank, R. A., Shaw, J. N., Lyons, T. J., Bijlsma, J. W., Lafeber, F. P., Baynes, J. W., & TeKoppele, J. M. (2000). Effect of collagen turnover on the accumulation of advanced glycation end products. The Journal of biological chemistry, 275(50), 39027–39031. https://doi.org/10.1074/jbc.M006700200[↩]
  14. Wang, K., Meng, X., & Guo, Z. (2021). Elastin Structure, Synthesis, Regulatory Mechanism and Relationship With Cardiovascular Diseases. Frontiers in cell and developmental biology, 9, 596702. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.596702[↩][↩]
  15. Weihermann, A. C., Lorencini, M., Brohem, C. A., & de Carvalho, C. M. (2017). Elastin structure and its involvement in skin photoageing. International journal of cosmetic science, 39(3), 241–247. https://doi.org/10.1111/ics.12372[↩][↩][↩][↩][↩]
  16. Classification of connective tissue[↩]
  17. Улащик, В. (2022). Трансдермальное введение лекарственных веществ и физические факторы. Litres.[↩]
  18. Gupta, R. C., Lall, R., Srivastava, A., & Sinha, A. (2019). Hyaluronic Acid: Molecular Mechanisms and Therapeutic Trajectory. Frontiers in veterinary science, 6, 192. https://doi.org/10.3389/fvets.2019.00192[↩]
  19. The cell. More information. HYALURONIC ACID[↩][↩][↩][↩][↩]
  20. Wang, S. T., Neo, B. H., & Betts, R. J. (2021). Glycosaminoglycans: Sweet as Sugar Targets for Topical Skin Anti-Aging. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 14, 1227–1246. https://doi.org/10.2147/CCID.S328671[↩][↩][↩][↩]
  21. Titze, J., Shakibaei, M., Schafflhuber, M., Schulze-Tanzil, G., Porst, M., Schwind, K. H., Dietsch, P., & Hilgers, K. F. (2004). Glycosaminoglycan polymerization may enable osmotically inactive Na+ storage in the skin. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology, 287(1), H203–H208. https://doi.org/10.1152/ajpheart.01237.2003[↩]
  22. Werth, B. B., Bashir, M., Chang, L., & Werth, V. P. (2011). Ultraviolet irradiation induces the accumulation of chondroitin sulfate, but not other glycosaminoglycans, in human skin. PloS one, 6(8), e14830. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0014830[↩]
  23. Dalton, C. J., & Lemmon, C. A. (2021). Fibronectin: Molecular Structure, Fibrillar Structure and Mechanochemical Signaling. Cells, 10(9), 2443. https://doi.org/10.3390/cells10092443[↩]
  24. Speziale, P., Arciola, C. R., & Pietrocola, G. (2019). Fibronectin and Its Role in Human Infective Diseases. Cells, 8(12), 1516. https://doi.org/10.3390/cells8121516[↩]
  25. Ruoslahti E. (1981). Fibronectin. Journal of oral pathology, 10(1), 3–13. https://doi.org/10.1111/j.1600-0714.1981.tb01242.x[↩]
  26. Mosher D. F. (1984). Physiology of fibronectin. Annual review of medicine, 35, 561–575. https://doi.org/10.1146/annurev.me.35.020184.003021[↩]
  27. Argraves, W. S., Greene, L. M., Cooley, M. A., & Gallagher, W. M. (2003). Fibulins: physiological and disease perspectives. EMBO reports, 4(12), 1127–1131. https://doi.org/10.1038/sj.embor.7400033[↩]
  28. Fontanil, T., Mohamedi, Y., Cobo, T., Cal, S., & Obaya, Á. J. (2019). Novel Associations Within the Tumor Microenvironment: Fibulins Meet ADAMTSs. Frontiers in oncology, 9, 796. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00796[↩]
  29. Yanagisawa, H., Schluterman, M. K., & Brekken, R. A. (2009). Fibulin-5, an integrin-binding matricellular protein: its function in development and disease. Journal of cell communication and signaling, 3(3-4), 337–347. https://doi.org/10.1007/s12079-009-0065-3[↩]
  30. Timpl, R., Sasaki, T., Kostka, G., & Chu, M. L. (2003). Fibulins: a versatile family of extracellular matrix proteins. Nature reviews. Molecular cell biology, 4(6), 479–489. https://doi.org/10.1038/nrm1130[↩]
  31. Kobayashi, N., Kostka, G., Garbe, J. H., Keene, D. R., Bächinger, H. P., Hanisch, F. G., Markova, D., Tsuda, T., Timpl, R., Chu, M. L., & Sasaki, T. (2007). A comparative analysis of the fibulin protein family. Biochemical characterization, binding interactions, and tissue localization. The Journal of biological chemistry, 282(16), 11805–11816. https://doi.org/10.1074/jbc.M611029200[↩]
  32. Charbonneau, N. L., Dzamba, B. J., Ono, R. N., Keene, D. R., Corson, G. M., Reinhardt, D. P., & Sakai, L. Y. (2003). Fibrillins can co-assemble in fibrils, but fibrillin fibril composition displays cell-specific differences. The Journal of biological chemistry, 278(4), 2740–2749. https://doi.org/10.1074/jbc.M209201200[↩]
  33. Ramirez, F., & Sakai, L. Y. (2010). Biogenesis and function of fibrillin assemblies. Cell and tissue research, 339(1), 71–82. https://doi.org/10.1007/s00441-009-0822-x[↩]
  34. Kielty, C. M., Sherratt, M. J., Marson, A., & Baldock, C. (2005). Fibrillin microfibrils. Advances in protein chemistry, 70, 405–436. https://doi.org/10.1016/S0065-3233(05)70012-7[↩]
  35. Hubmacher, D., Tiedemann, K., & Reinhardt, D. P. (2006). Fibrillins: from biogenesis of microfibrils to signaling functions. Current topics in developmental biology, 75, 93–123. https://doi.org/10.1016/S0070-2153(06)75004-9[↩]
  36. Schvartz, I., Seger, D., & Shaltiel, S. (1999). Vitronectin. The international journal of biochemistry & cell biology, 31(5), 539–544. https://doi.org/10.1016/s1357-2725(99)00005-9[↩]
  37. Burgos-Panadero, R., Noguera, I., Cañete, A., Navarro, S., & Noguera, R. (2019). Vitronectin as a molecular player of the tumor microenvironment in neuroblastoma. BMC cancer, 19(1), 479. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5693-2[↩]
  38. Vitronectin. Homo sapiens (Human). Gene: VTN[↩]
  39. Zhang, W., Ge, Y., Cheng, Q., Zhang, Q., Fang, L., & Zheng, J. (2018). Decorin is a pivotal effector in the extracellular matrix and tumour microenvironment. Oncotarget, 9(4), 5480–5491. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23869[↩]
  40. Neill, T., Schaefer, L., & Iozzo, R. V. (2012). Decorin: a guardian from the matrix. The American journal of pathology, 181(2), 380–387. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.04.029[↩]
  41. Nastase, M. V., Young, M. F., & Schaefer, L. (2012). Biglycan: a multivalent proteoglycan providing structure and signals. The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society, 60(12), 963–975. https://doi.org/10.1369/0022155412456380[↩]
  42. Zhao, S. F., Yin, X. J., Zhao, W. J., Liu, L. C., & Wang, Z. P. (2020). Biglycan as a potential diagnostic and prognostic biomarker in multiple human cancers. Oncology letters, 19(3), 1673–1682. https://doi.org/10.3892/ol.2020.11266[↩]